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Structure de JAK2 (illustration @Jennifer Huber sur Wikimedia).
Suite à une réévaluation européenne du rapport bénéfice/risque du tofacitinib, l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) diffuse de nouvelles informations de sécurité concernant XELJANZ (cf. Encadré 1) auprès des professionnels de santé pour réduire le risque de MTEV (maladie thromboembolique veineuse grave) et d'infection.
Encadré 1 - XELJANZ en bref
| Le tofacitinib appartient à la famille des inhibiteurs des Janus Kinases (JAK). En France, le tofacitinib est le principe actif de XELJANZ comprimé pelliculé, disponible sous 2 dosages (5 et 10 mg). XELJANZ est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, du rhumatisme psoriasique et de la rectocolite hémorragique :
Le tofacitinib peut être administré en monothérapie en cas d'intolérance au MTX ou lorsque le traitement avec le MTX est inadapté.
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Les résultats préliminaires de l'étude A3921133 déjà en faveur d'un sur-risque d'embolie pulmonaire
La réévaluation européenne du rapport bénéfice/risque du tofacitinib s'est appuyée sur les résultats de l'étude clinique en ouvert A3921133, en cours.
Menée auprès de 4 362 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, âgés de 50 ans ou plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire, cette étude vise à évaluer la sécurité cardiovasculaire du tofacitinib, en termes de risque d'EP (embolie pulmonaire) et de TVP (thrombose veineuse profonde) aux 2 posologies autorisées dans l'AMM (autorisation de mise sur le marché), en comparaison au traitement par anti-TNF :
- 5 mg deux fois par jour (posologie en rhumatologie),
- 10 mg deux fois par jour (posologie en gastro-entérologie).
Les résultats préliminaires de cette étude, dévoilés en mai 2019 (notre article du 11 juin 2019) suggéraient déjà un sur-risque d'embolie pulmonaire chez les sujets traités à des doses élevées de tofacitinib (10 mg 2 fois par jour).
De nouveaux résultats intermédiaires en faveur d'un risque accru de METV
Dans une lettre aux professionnels de santé datée de février 2020, les résultats intermédiaires de cette étude sont précisés et montrent que le tofacitinib est associé à une augmentation dose-dépendante du risque de MTEV, comprenant des cas d'embolie pulmonaire (EP), dont certains ont été fatals, et de thrombose veineuse profonde (TVP) [cf. Tableaux I et II].
Tableau I - Taux d'incidence des embolies pulmonaires
| Taux d'incidence de l'EP pour 100 patients-années (IC 95 %) |
Hazard Ratio (HR) par rapport aux anti-TNF |
|
| Tofacitinib 10 mg 2 fois par jour | 0,54 (0,32 - 0,87) événements | 5,96 (1,75-20,33) |
| Tofacitinib 5 mg 2 fois par jour | 0,27 (0,12 - 0,52) événements | 2,99 (0,81-11,06) |
| Anti-TNF | 0,09 (0,02 - 0,26) événements | - |
Dans une analyse en sous-groupe chez des patients présentant des facteurs de risque de MTEV, le risque d'EP était encore plus élevé, caractérisé par un HR pour l'EP de :
- 9,14 (2,11-39,56) pour le tofacitinib 10 mg 2 fois par jour,
- 3,92 (0,83-18,48) pour le le tofacitinib 5 mg 2 fois par jour.
Tableau II - Taux d'incidence de thromboses veineuses profondes
| Résultats intermédiaires de l'étude A3921133 |
Taux d'incidence des TVP pour 100 patients-années (IC 95 %) |
Hazard Ratio (HR) par rapport aux anti-TNF (IC 95 %) |
| Tofacitinib 10 mg 2 fois par jour | 0,38 (0,20 - 0,67) événements | 2,13 (0,80 - 5,69) |
| Tofacitinib 5 mg 2 fois par jour | 0,30 (0,14 - 0,55) événements | 1,66 (0,60 - 4,57) |
| Anti-TNF | 0,18 (0,07 - 0,39) événements | - |
Évaluation de la mortalité : une augmentation dans le groupe tofacitinib
Une autre analyse intermédiaire de l'étude A3921133 montre une augmentation de la mortalité dans les 28 jours suivant la dernière administration de tofacitinib par rapport aux anti-TNF (cf. Tableau III).
Tableau III - Taux d'incidence de la mortalité dans les 28 jours suivant la dernière administration de tofacitinib versus anti-TNF
| Résultats intermédiaires de l'étude A3921133 |
Taux d'incidence de la mortalité
(IC 95 %)
|
Hazard Ratio (HR)
par rapport aux anti-TNF
(IC à 95 %)
|
| Tofacitinib 10 mg 2 fois par jour | 0,89 (0,59 - 1,29) | 3,28 (1,55 - 6,95) |
| Tofacitinib 5 mg 2 fois par jour | 0,57 (0,34 - 0,89) | 2,11 (0,96 - 4,67) |
| Anti-TNF | 0,27 (0,12 - 0,51) | _ |
La mortalité a été principalement due à des événements cardiovasculaires (cf. Tableau IV), des infections (cf. Tableau V) et des tumeurs malignes.
Tableau IV - Taux d'incidence de la mortalité cardiovasculaire dans les 28 jours suivant la dernière administration de tofacitinib versus anti-TNF
| Résultats intermédiaires de l'étude A3921133 |
Taux d'incidence de la mortalité cardiovasculaire
pour 100 patients années (IC 95 %)
|
Risque relatif (RR)
par rapport aux anti-TNF
(IC 95 %)
|
| Tofacitinib 10 mg 2 fois par jour | 0,45 (0,24 - 0,75) | 2,12 (0,80- 6,20) |
| Tofacitinib 5 mg 2 fois par jour | 0,24 (0,10 - 0,47) | 1,14 (0,36 - 3,70) |
| Anti-TNF | 0,21 (0,08 - 0,43) | - |
Tableau V - Taux d'incidence des infections fatales et des infections graves non fatales dans les 28 jours suivant la dernière administration de tofacitinib versus anti-TNF
| Résultats intermédiaires de l'étude A3921133 |
Infections fatales | Infections graves non fatales |
|
| Taux d'incidence pour 100 patients-années |
Risque Relatif (RR) par rapport aux anti-TNF |
Taux d'incidence pour 100 patients-années |
|
| Tofacitinib 10 mg 2 fois par jour |
0,22 (0,09 - 0,46) | 3,70 (0,71 - 36,5) | 3,51 (2,93 - 4,16 |
|
Tofacitinib
5 mg 2 fois par jour |
0,18 (0,07 - 0,39) | 3,00 (0,54 - 30,4) | 3,35 (2,78 - 4,01) |
| Anti-TNF | 0,06 (0,01 - 0.22) | - |
2,79 (2,28 - 3,39)
|
Une analyse en sous-groupe chez les patients de plus de 65 ans, montre que le risque d'infections graves et d'infections fatales était encore plus élevé comparativement aux patients moins âgés.
Recommandations : utilisation prudente en présence de facteurs de risque connus de MTEV
Prenant en compte ces résultats, les autorités de santé européenne et française recommandent d'utiliser le tofacitinib avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque connus de MTEV, quelle que soit l'indication et la posologie (cf. Encadré 2).
Encadré 2 - Patients à haut risque de thrombose
|
Il est également recommandé de prendre en compte les autres facteurs susceptibles d'augmenter le risque de thrombose, tels :
- l'âge,
- l'obésité,
- le diabète,
- l'hypertension,
- le tabagisme.
Cas particulier du tofacitinib dans la rectocolite hémorragique
Dans le traitement de la rectocolite hémorragique, la posologie est plus élevée que dans les autres indications : 10 mg 2 fois par jour en traitement d'entretien.
Étant donné le caractère dose-dépendant du profil de sécurité du tofacitinib, il n'est pas recommandé d'utiliser ce médicament à cette dose chez ces patients lorsqu'ils présentent des facteurs de risque de MTEV. Ce traitement ne doit être envisagé qu'en l'absence d'alternative au tofacitinib.
Mise en garde contre le risque de METV : consignes aux patients
Les patients sous tofacitinib doivent être alertés sur le profil de sécurité du tofacitinib.
Ils doivent être sensibilisés aux signes et symptômes de la MTEV avant de débuter un traitement par tofacitinib :
- essoufflement soudain ou difficulté à respirer,
- douleur à la poitrine ou au dos,
- toux sanglante,
- transpiration excessive,
- peau moite ou bleuâtre.
Pour aller plus loin
Xeljanz (tofacitinib) : nouvelles recommandations d'utilisation chez les patients à risque élevé de thrombose (ANSM, 6 février 2020)
Lettre du laboratoire aux professionnels de santé - XELJANZ (février 2020)
Sur VIDAL.fr
XELJANZ (tofacitinib) : restriction d'utilisation en cas de risque élevé d'embolie pulmonaire (11 juin 2019)
Pour aller plus loin
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