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La mutation F508del du gène CFTR, expose à une forme relativement sévère de mucoviscidose (illlustration).
Indiqué dans le traitement de la mucoviscidose (cf. Encadré 1), ORKAMBI comprimé pelliculé (lumacaftor/ivacaftor) est désormais disponible en pharmacie de ville :
- ORKAMBI 200 mg/125 mg comprimé pelliculé : passage en ville. Cette présentation est commercialisée à l'hôpital depuis 2016,
- ORKAMBI 100 mg/125 mg comprimé pelliculé : mise à disposition d'un nouveau dosage moins dosé en lumacaftor, également disponible en ville et à l'hôpital.
Encadré 1 - Indications thérapeutiques d'ORKAMBI
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ORKAMBI est indiqué dans le traitement de la mucoviscidose chez les patients homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR chez les patients âgés de 6 ans et plus :
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ORKAMBI, un correcteur et un potentialisateur du gène CFTR
ORKAMBI est une association fixe de lumacaftor et d'ivacaftor, deux substances qui agissent sur la protéine CFTR mutée impliquée dans la mucoviscidose (cf. Encadré 2).
Encadré 2 - Mode d'action d'ORKAMBI
| Une mutation affectant la protéine CFTR La mutation F508del affecte la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator : type de canal chlorure) de différentes façons, principalement en entraînant un défaut de maturation (repliement incorrect) et de trafic intracellulaires qui diminue la quantité de protéines CFTR à la surface des cellules. La petite quantité de protéines F508del-CFTR qui atteint la surface cellulaire présente une probabilité faible d'ouverture du canal (régulation défectueuse du canal). Cette mutation est fréquente et est à l'origine d'une forme relativement sévère de mucoviscidose. Correction de la CFTR par le lumacaftor... Le lumacaftor est un correcteur de CFTR qui agit directement sur la protéine F508del-CFTR pour améliorer sa maturation et son trafic intracellulaires, en augmentant ainsi la quantité de protéines CFTR fonctionnelles à la surface cellulaire. ...combiné à la potentialisation de la protéine CFTR par l'ivacaftor L'ivacaftor potentialise l'activité de la protéine CFTR et améliore le transport des ions chlorures en augmentant la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal CFTR à la surface cellulaire. |
ORKAMBI fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.
SMR important, ASMR mineure, et traitement de fond de 1re intention
Dans ses avis du 22 juin 2016, puis du 5 décembre 2018, la Commission de la Transparence a évalué respectivement ORKAMBI 200 mg/125 mg comprimé pelliculé dans son indication chez les patients âgés de 12 ans et plus, et ORKAMBI 100 mg/125 mg, comprimé pelliculé chez les patients âgés de 6 ans et plus, sur la base des études suivantes :
- pour ORKAMBI 200 mg/125 mg comprimé pelliculé chez les patients âgés de 12 ans et plus :
- deux études cliniques de phase III, randomisées en double-aveugle (TRAFFIC – VX-12-809- 103 et TRANSPORT – VX-12-809-104) qui ont comparé l'efficacité (en termes de variation absolue du VEMS) et la tolérance de deux dosages de l'association lumacaftor/ivacaftor au placebo chez des patients homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et l'analyse groupée de leurs résultats à 24 semaines,
- l'étude d'extension de ces deux études (PROGRESS – VX-12-809-105) avec un suivi prévu à 96 semaines, dont l'objectif principal était la tolérance (l'efficacité a été analysée en tant que critère secondaire) ;
- pour ORKAMBI 100 mg/125 mg comprimé pelliculé chez les patients âgés de 6 ans et plus :
- l'étude 109 (VX14-809-109 [NCT02514473]) de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en association au traitement symptomatique standard, ayant inclus 206 patients âgés de 6 à 11 ans atteints de mucoviscidose et homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR,
- les résultats intermédiaires à 24 semaines de l'étude 110 (VX15-809-110 [NCT02544451]), en cours, de poursuite du traitement par ORKAMBI 100 mg/125 mg, en ouvert, chez les patients ayant participé à l'étude 011. Cette étude est prévue pour assurer un suivi de 96 semaines de traitement.
Sur la base des résultats de ces études, la Commission de la Transparence considère qu'ORKAMBI apporte un service médical rendu (SMR) important et une amélioration du SMR mineure (ASMR IV) dans la prise en charge de la mucoviscidose, compte tenu :
- pour ORKAMBI 200 mg/125 mg comprimé pelliculé chez les patients âgés de 12 ans et plus :
- "de l'efficacité modeste démontrée en termes de variation du pourcentage de la valeur théorique du VEMS par rapport au placebo,
- de son profil de tolérance (NDLR : les principaux effets secondaires rapportés dans les études ont été des dyspnées [14,0% contre 7,8 % avec le placebo], des diarrhées [11,0% contre 8,4 % avec le placebo] et des nausées [10,2% contre 7,6 % avec le placebo]),
- de l'absence d'alternative thérapeutique agissant directement sur le mécanisme physiopathologique de la mucoviscidose" ;
- pour ORKAMBI 100 mg/125 mg comprimé pelliculé chez les patients âgés de 6 ans et plus :
- "de la démonstration de l'efficacité d'ORKAMBI reposant uniquement sur un critère intermédiaire, à savoir l'amélioration de l'indice de clairance pulmonaire, évalué à court terme (24 semaines), par rapport au placebo,
- de l'absence d'impact démontré sur la qualité de vie,
- de son profil de tolérance similaire à celui observé chez l'adolescent et l'adulte, sans mise en évidence de nouveau signal chez l'enfant de 6 à 11 ans,
- du besoin médical non couvert chez les patients âgés de 6 à 11 ans atteints de mucoviscidose avec mutation F508del du gène CFTR, mutation la plus fréquemment observée et exposant à une forme relativement sévère de mucoviscidose".
Selon la Commission de la Transparence, la place d'ORKAMBI dans la stratégie thérapeutique de la mucoviscidose est celle d'un traitement de fond qui doit être prescrit d'emblée aux patients avec mucoviscidose âgés de 6 ans et plus et de 12 ans et plus porteurs homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR. En complément d'ORKAMBI, les traitements symptomatiques sont maintenus ou adaptés en fonction du contexte. La durée optimale de traitement par ORKAMBI n'est pas connue.
ORKAMBI comprimé pelliculé : en pratique
La prescription d'ORKAMBI est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé pour confirmer la présence de la mutation F508del sur les deux allèles du gène CFTR.
Le schéma posologique d'ORKAMBI est fonction de l'âge du patient (cf. Tableau I).
Tableau 1 - Posologie d'ORKAMBI comprimé pelliculé selon l'âge
| Âge | Dose d'ORKAMBI | Dose quotidienne totale |
| 6 à 11 ans | 2 comprimés d'ORKAMBI 100 mg/125 mg toutes les 12 heures | lumacaftor 400 mg/ ivacaftor 500 mg |
| 12 ans et plus | 2 comprimés d'ORKAMBI 200 mg/125 mg toutes les 12 heures | lumacaftor 800 mg/ ivacaftor 500 mg |
N.B. : Une nouvelle présentation d'ORKAMBI, en granulés en sachet, est commercialisée sur le marché français pour une utilisation chez l'enfant de moins de 6 ans. Cette nouvelle présentation fera l'objet d'un autre article de VIDAL prochainement.
- Cas particuliers nécessitant une adaptation posologique
- chez les patients présentant une insuffisance hépatique (en fonction du score de Child-Pugh),
- chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A pendant la première semaine de traitement afin que l'effet d'induction du lumacaftor atteigne son état d'équilibre. Après cette période, le traitement sera poursuivi à la dose quotidienne recommandée.
- Conseils aux patients
Ils doivent être pris avec des aliments contenant des graisses afin d'augmenter l'exposition systémique des principes actifs.
En pratique, les comprimés doivent être pris immédiatement avant ou après un repas ou une collation contenant des graisses (fromage, lait entier, viande, poisson gras, avocat, barres ou boissons nutritives).
Identité administrative
- Liste I
- Prescription initiale hospitalière semestrielle
- Renouvellement non restreint
- Remboursement à 65 % (cf. Journal officiel du 13 décembre - texte 17)
- Base de remboursement unique = 10 470,72 euros
- Agrément aux collectivités (cf. Journal officiel du 13 décembre - texte 18)
- ORKAMBI comprimé :
- 100 mg/125 mg, boîte de 120, CIP 3400930141403
- 200 mg/125 mg, boîte de 120, CIP 3400930041017
- Laboratoire Vertex Pharmaceuticals
Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - ORKAMBI 200 mg/125 mg, comprimé pelliculé (HAS, 22 juin 2016)
Avis de la Commission de la Transparence - ORKAMBI 100 mg/125 mg, comprimé pelliculé (HAS, 5 décmbre 2018)
Pour aller plus loin
Consultez les monographies VIDAL
Sources
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