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Clostridium difficile est le principal agent étiologique de la diarrhée nosocomiale chez les patients sous antibiothérapie (illustration).
ZINPLAVA 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion (bezlotoxumab) est une nouvelle immunothérapie hospitalière indiquée dans la prévention des récidives d'infection à Clostridium difficile (ICD) chez les adultes à haut risque de récidive d'ICD (Cf. Encadré 1).
Encadré 1 - Facteurs associés à un risque élevé de récidive d'ICD
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Le principe actif de ZINPLAVA, le bezlotoxumab, est un anticorps monoclonal humain anti-toxine B de Clostridium difficile : il se lie avec une haute affinité à la toxine B de cette bactérie, et neutralise son activité.
ZINPLAVA n'est pas un traitement curatif de l'ICD : il n'a pas d'effet sur l'ICD en cours, mais vise à prévenir la récidive d'ICD en stimulant l'immunité passive contre la toxine produite par la prolifération de spores persistantes ou nouvellement acquises de C. difficile. Son administration est concomitante à celle du traitement antibiotique de l'ICD d'une durée de 10 à 14 jours.
Dans son avis du 19 juillet 2017 sur ZINPLAVA, la Commission de la Transparence indiquait que "la mise à disposition de ce médicament s'inscrit dans un contexte d'augmentation de l'incidence, de la sévérité et de la létalité des infections à C. difficile, lié à l'émergence d'une souche particulièrement virulente (souche 027) et de récidives fréquentes, malgré un traitement antibiotique bien conduit".
Il n'existe actuellement aucun autre traitement ayant une autorisation de mise sur le marché dans la prévention de la récidive de l'ICD. La transplantation du microbiote fécal serait une alternative dans le traitement des ICD multirécidivantes (recommandations de l'ESCMID), mais en l'absence d'un rapport bénéfice/risque clairement établi, l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) considère que "cette approche doit être réservée aux situations graves ou rares, en échec de traitement conventionnel et en l'absence d'alternative thérapeutique disponible et appropriée" (Point d'information, 20 mars 2014).
ZINPLAVA fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté.Un gain absolu modeste sur les récidives d'ICD, de l'ordre de 10 %
La Commission de la Transparence a évalué l'efficacité et la tolérance de ZINPLAVA sur la base de deux études de phase III, MODIFY I et MODIFY II, contrôlées versus placebo, randomisées, en double aveugle.
L'objectif était d'évaluer l'efficacité (en termes de réduction des récidives d'ICD) et la tolérance de l'actoxumab, un anticorps monoclonal humain dirigé contre la toxine A de la bactérie, du bezlotoxumab (ZINPLAVA) et de leur association, versus placebo, chez des adultes atteints d'ICD recevant un traitement antibiotique contre l'ICD.
Le critère de jugement principal était le pourcentage de patients ayant une récidive d'ICD à 12 semaines suivant la perfusion de l'anticorps monoclonal (jour 85 +/- 5 jours).
Les patients inclus présentaient une infection par C. difficile, traitée par métronidazole ou vancomycine, dans plus de 95 % des cas?, et plus rarement par fidaxomicine, dans seulement 4 % des cas, pendant une durée médiane de 14 jours.
Une perfusion unique de ZINPLAVA ou placebo était administrée avant la fin du traitement antibiotique (délai médian de 3 jours après le début du traitement antibiotique) et les patients ont été suivis pendant 12 semaines après la perfusion.
L'analyse intermédiaire des résultats a conduit à l'arrêt des inclusions dans le groupe actoxumab seul, comme le permettait la méthodologie adaptative des études. Le bezlotoxumab et l'association actoxumab/bezlotoxumab ont été évalués jusqu'au terme de l'étude.
- Récidives d'ICD à 12 semaines suivant la perfusion de ZINPLAVA
- dans MODIFY-I (ZINPLAVA versus placebo) : 17,4 % versus 27,6 % ; différence absolue ajustée : -10,1 points, IC95% : [-15,9 ; -4,3], p unilatéral = 0,0003 (< seuil de significativité fixé à 0,0125) ;
- dans MODIFY-II (ZINPLAVA versus placebo) : 15,7 % versus 25,7 % ; différence absolue ajustée : -9,9 points [-15,5 ; -4,3], p unilatéral = 0,0003 (< seuil de significativité fixé à 0,025).
Ces résultats ont été confirmés par les analyses dans la population PP (per protocole).
* ensemble des patients randomisés excluant les patients qui n'ont pas reçu le traitement, les patients qui n'avaient pas de test positif à C. difficile dans les selles, et les patients qui n'ont pas reçu de traitement antibiotique curatif (jusqu'à 1 jour après la perfusion).
- Guérison globale de l'ICD
- dans MODIFY I : guérison globale comparable entre les deux groupes de traitement (ZINPLAVA 60,1 % versus placebo 55,2 % ; p unilatéral = 0,09)
- dans MODIFY II : guérison globale plus fréquente dans le groupe ZINPLAVA que dans le groupe placebo (66,8% versus 52,1% ; p unilatéral < 0,0001)
- Un profil de tolérance globalement satisfaisant
Leur fréquence a été comparable à celle rapportée dans le groupe placebo, de même que pour les effets indésirables graves (29 % vs 33 % respectivement).
Cependant, dans le RCP (résumé des caractéristiques du produit) américain, et non dans le RCP européen, sont mentionnées des mises en garde sur l'utilisation de ZINPLAVA chez les patients ayant une insuffisance cardiaque congestive sous-jacente, en raison d'une fréquence plus élevée dans le groupe bezlotoxumab que dans le groupe placebo d'effets indésirables de type insuffisance cardiaque et décès au cours des 12 semaines de suivi.
À ce titre, la CT estime qu'un suivi des effets indésirables cardiaques est nécessaire chez les patients traités par ZINPLAVA.
SMR important et ASMR mineure
Au terme de son évaluation, la Commission de la Transparence considère que ZINPLAVA (en perfusion unique), associé au traitement antibiotique contre l'ICD d'une durée de 10 à 14 jours, est un traitement de 1re intention pour réduire le risque de nouvelle ICD chez des patients adultes (âge >= 18 ans) atteints de diarrhée à C. difficile.
Son intérêt a été démontré principalement en association à un traitement antibiotique à base de métronidazole et de vancomycine. Il n'y a pas de données robustes démontrant son efficacité en association à la fidaxomicine.
La CT estime que "l'utilisation de ZINPLAVA doit être réservée à une population à haut risque de récidives définie comme des patients traités par métronidazole ou vancomycine ET ayant au moins une des caractéristiques suivantes : âge >= 65 ans, antécédent d'ICD au cours des 6 mois précédents, ICD sévère (score Zar >= 2), immunodépression. Cependant, dans les formes cliniques les plus sévères, l'absence de données d'efficacité et de tolérance devrait limiter son utilisation".
Chez les adultes à haut risque de récidive de l'ICD, la CT considère que ZINPLAVA apporte un service médical rendu (SMR) important et une amélioration du SMR mineure (ASMR IV) en association à un traitement contre l'ICD à base de métronidazole et de vancomycine dans le prévention des récidives d'ICD.
ZINPLAVA en pratique
ZINPLAVA se présente en flacon contenant une solution de 40 mL, à diluer pour une administration par perfusion.
Il doit être administré au cours du traitement antibactérien de l'ICD d'une durée de 10 à 14 jours.
- Conservation au réfrigérateur avant utilisation
La dilution est réalisée avec du chlorure de sodium injectable 0,9 % ou du glucose injectable 5 %. La solution diluée présente une concentration finale comprise entre 1 mg/mL et 10 mg/mL.
- Administration par perfusion unique
Un filtre en ligne ou terminal stérile, apyrogène, à faible taux d'absorption des protéines de 0,2 microns doit être utilisé.
ZINPLAVA ne doit pas être coadministré simultanément avec d'autres médicaments par la même voie de perfusion.
Identité administrative
- Liste I
- Prescription hospitalière
- Flacon de 40 mL, CIP 3400930088777, UCD 3400894293316
- Agrément aux collectivités (Journal officiel du 16 juillet 2019 - texte 14)
- Inscription sur la liste en sus des GHS (Journal officiel du 16 juillet 2019 - texte 18)
- Laboratoire MSD France
Périmètre de prise en charge
La prise en charge est accordée pour ZINPLAVA en prévention des récidives d'infection à Clostridium difficile (ICD) chez la population d'adultes à haut risque de récidive d'ICD définie de la façon suivante :
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Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - ZINPLAVA (HAS, 19 juillet 2017)
Pour aller plus loin
Consultez les monographies VIDAL
Consultez les VIDAL Recos
Sources
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