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En cas de narcolepsie, l'individu ressent une extrême fatigue et peut s'endormir involontairement à un moment non adapté, comme au travail, à l'école, ou dans la rue (illustration)
Indiqué chez l'adulte dans le traitement de la narcolepsie avec ou sans cataplexie, WAKIX comprimé pelliculé (pitolisant) peut désormais être délivré en pharmacie de ville où il est remboursable au taux de 30 % (Cf. VIDAL Reco "Narcolepsie et hypersomnie idiopathique").
WAKIX a bénéficié d'une Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU) en 2014. Sa commercialisation sur le marché français a débuté à l'hôpital en juin 2016, avec une prise en charge (agrément aux collectivités et rétrocession) par prolongation des conditions d'inscription au titre de l'ATU de cohorte. Il est désormais agréé aux collectivités.
Pour rappel, le pitolisant est un agoniste inverse des récepteurs H3 à l'histamine. En augmentant l'activité des neurones histaminergiques cérébraux et la libération d'histamine, le pitolisant stimulerait la vigilance et l'éveil d'où son indication dans la narcolepsie.
Evaluation du pitolisant versus placebo et modafinil
Dans son avis du 29 juin 2016, la Commission de la Transparence a évalué l'efficacité et la tolérance du pitolisant dans le traitement de la narcolepsie avec ou sans cataplexie principalement sur la base de 2 études de phase III versus placebo et versus modafinil (MODIODAL, traitement de référence) : les études HARMONY I (Lancet Neurol 2013 - abstract) et HARMONY Ibis (non publiée).
Le but de ces études étaient de démontrer la supériorité du pitolisant versus placebo en termes de réduction de la somnolence diurne chez des patients atteints de narcolepsie avec ou sans cataplexie.
Dans ces deux études, la somnolence diurne évaluée par le score d'endormissement d'Epworth (score ESS) a été utilisée comme critère de jugement principal (Cf. Encadré 1).
Encadré 1- Définition du score d'Epworth
| Le score d'Epworth est une échelle allant de 0 à 24 points renseignée par un questionnaire où le patient évalue son risque (4 grades) de sommeiller dans 8 situations de la vie quotidienne. Au-delà de 10/24, il est considéré que la somnolence diurne du patient est anormale et une variation d'au moins 3 points doit être observée pour être considérée comme cliniquement pertinente. |
Selon les résultats de l'étude HARMONY I, où la posologie maximale pouvait atteindre 40 mg/j, le pitolisant a montré sa supériorité versus placebo sur l'hypersomnie diurne après 8 semaines de traitement dont 4 à dose fixe (Cf. Tableau I). La non infériorité du pitolisant versus modafinil n'a en revanche pas été démontrée (Cf. Tableau II).
Tableau I - Etude HARMONY I - Score ESS finaux pitolisant/placebo
| Population étudiée | Groupe placebo | Groupe pitolisant | Différence* [IC95 %] |
| Population ITT (n = 94) |
15,6 | 12,0 | -3,0 [-5,6 ; -0,4] |
| Population PP (n = 79) |
14,8 | 10,9 | -3,7 [-6,6 ; -0,9] |
Tableau II - Etude HARMONY I - Score ESS finaux pitolisant/modafinil
| Population étudiée | Groupe placebo | Groupe pitolisant | Différence* [IC95 %] |
| Population ITT (n = 94) |
11,6 | 12,0 | 0,12 [-2,5 ; 2,7] |
| Population PP (n = 79) |
10,8 | 10,9 | -0,02 [-2,9 ; -2,9] |
Selon les résultats de l'étude HARMONY Ibis (posologie maximale : 20 mg/j), ni la supériorité du pitolisant versus placebo, ni la non infériorité du pitolisant versus modafinil n'ont été mises en évidence sur l'hypersomnie diurne après 8 semaines de traitement dont 4 à dose fixe.
Deux études complémentaires (non publiées), versus placebo uniquement, ont également été prises en compte :
- HARMONY CTP :
- randomisée en double aveugle, ayant comparé le pitolisant au placebo en termes de réduction du nombre moyen d'attaques de cataplexie par semaine chez des patients sévères (en moyenne plus de 10 attaques de cataplexie par semaine à l'inclusion) ;
- après 7 semaines de traitement, dont 4 à dose fixe, le nombre moyen d'attaques de cataplexie par semaine, déclaré par le patient, a diminué de manière plus importante dans le groupe traité par pitolisant que dans le groupe placebo : réduction de 9,15 à 3,28 dans le groupe pitolisant, versus réduction de 7,31 à 6,29 dans le groupe placebo, ratio pitolisant/placebo = 0,51, IC95 % = [0,06 ; 0,60].
- HAMONY IV :
- randomisée en double aveugle, ayant pour objectif de démontrer la supériorité du pitolisant versus placebo en termes de réduction de la somnolence diurne (évalué par le score ESS), en ajout d'un traitement par oxybate de sodium chez des patients non stabilisés par ce traitement ;
- cette supériorité n'a été démontrée ni sur la somnolence diurne (critère de jugement principal), ni sur la réduction du nombre d'attaques de cataplexie.
En termes de tolérance, la Commission indique qu'il est difficile d'apprécier le profil du pitolisant du fait que ces études sont de courte durée.
Selon le plan de gestion des risques (PGR) de WAKIX, les principaux risques importants identifiés sont les suivants : insomnies, troubles gastriques, anxiété, dépression, prise de poids et augmentation des événements indésirables dose-dépendants chez les patients à risque (insuffisance rénale ou hépatique sévère, traitement concomitant avec des médicaments inhibiteurs du CYP 2D6).
Sur la base des données lors de son évaluation, la Commission de la Transparence a attribué à WAKIX un service médical rendu (SMR) modéré et une amélioration du SMR mineure (ASMR IV) dans la stratégie de prise en charge de la narcolepsie avec ou sans cataplexie.
La place de WAKIX ne peut être précisée dans cette stratégie faute de données en cas d'échec ou d'intolérance aux alternatives, modafinil et méthylphénydate notamment, et en l'absence de de données versus comparateurs actifs (oxybate de sodium, antidépresseurs) sur la catalepsie.
WAKIX en pratique
WAKIX doit être utilisé à la dose efficace la plus faible, en fonction de la réponse et de la tolérance du patient.
La posologie doit être progressive selon le schéma recommandé suivant :
- 1re semaine : 9 mg (2 comprimés à 4,5 mg) par jour.
- 2e semaine : augmentation à 18 mg (1 comprimé à 18 mg) par jour ou diminution à 4,5 mg (1 comprimé à 4,5 mg) par jour.
- 3e semaine : augmentation à 36 mg (2 comprimés à 18 mg) par jour, correspondant à la dose thérapeutique maximale.
La dose quotidienne totale doit être administrée en une seule prise le matin, au cours du petit déjeuner, et avant midi.
Pitolisant et contraception
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins jusqu'à 21 jours après l'arrêt du traitement (sur la base de la demi-vie du pitolisant et de ses métabolites).
Le pitolisant peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace doit être utilisée si la patiente utilise des contraceptifs hormonaux.
Identité administrative
- Liste I
- Prescription initiale annuelle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en neurologie et aux médecins exerçant dans les centres du sommeil
- Renouvellement non restreint
- WAKIX 4,5 mg, flacon de 30, CIP 3400930043288
- WAKIX 18 mg, flacon de 30, CIP 3400930043295
- Remboursable à 30 % (Journal officiel du 16 mai 2019 - texte 20)
- Prix public TTC = 231,67 euros (prix identique pour les 2 dosages)
- Agrément aux collectivités (Journal officiel du 16 mai 2019 - texte 21)
- Laboratoire Bioprojet
Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - WAKIX (HAS, 29 juin 2016)
Etude Pivot :
Dauvilliers Y et al. Pitolisant versus placebo or modafinil in patients with narcolepsy : a double-blind, randomised trial. Lancet Neurol. 2013 ; 12 : 1068-75 (abstract)
Pour aller plus loin
Consultez les monographies VIDAL
Consultez les VIDAL Recos
Sources
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