SPINRAZA (nusinersen) : premier médicament à visée curative contre l'amyotrophie spinale 5q

L'amyotrophie spinale est une maladie neuromusculaire progressive d'origine génétique, caractérisée par une dégénérescence des motoneurones (illustration).

SPINRAZA 12 mg solution injectable (nusinersen) est le premier médicament à visée curative autorisé dans le traitement de l'amyotrophie spinale 5q (SMA = spinal muscular atrophy) (Cf. VIDAL Reco "maladies rares" et Encadré 1).
SPINRAZA s'administre par voie intrathécale.

Encadré 1 - Amyotrophie spinale : physiopathologie et chiffres clés

L'amyotrophie spinale est une maladie neuromusculaire progressive d'origine génétique, caractérisée par une dégénérescence des motoneurones.
C'est la première cause génétique de mortalité infantile.

Dans 95 % des cas, elle résulte de mutations du gène SMN1 sur le chromosome 5q, entraînant une diminution de production de la protéine SMN (survival motor neurone = protéine de survie des motoneurones).
Le déficit de cette protéine est responsable de la dégénérescence des motoneurones et de l'atrophie des muscles ciblés.

Un second gène, SMN2, est capable de produire la protéine SMN, mais celle-ci est non fonctionnelle dans 90 % des cas à cause d'une erreur d'épissage. Les 10 % de protéine SMN complète produites par le gène SMN2 sont insuffisantes pour maintenir la survie et le fonctionnement normal des motoneurones.
L'amyotrophie spinale est d'autant plus sévère que le nombre de copies du gène SMN2 est faible.

D'un point de vue clinique, on observe une faiblesse musculaire progressive et une atrophie des muscles des membres et du tronc affectant la fonction respiratoire avec une sévérité variable (hypoventilation nocturne, toux inefficace, sous-développement et déformation de la cage thoracique, risque d'infections).
Quatre formes sont rapportées :

Type I : forme la plus sévère, survenant avant l'âge de 6 mois.
Type II : forme survenant entre 6 et 18 mois.
Type III : forme juvénile, qui survient dans l'enfance ou l'adolescence.
Type IV : forme la moins sévère, débutant à l'âge adulte.

La prévalence est d'environ 1/30 000, ce qui en fait une maladie rare (source Orphanet).
En 2017 en France, on dénombrait environ 270 patients avec une amyotrophie spinale infantile.
La répartition selon le type d'amyotrophie spinale au sein de cette population serait d'environ 20 % pour le type I, 60 % pour le type II et 20 % pour le type III.

Selon la Commission de la Transparence, la population cible de SPINRAZA en France est estimée à un maximum de 300 patients.

Le principe actif de SPINRAZA, le nusinersen, est un oligonucléotide antisens qui augmente la production de protéine SMN fonctionnelle en agissant sur l'épissage du gène SMN2.

Au niveau Européen, dès septembre 2016, un Early Access Program (EAP) a permis l'inclusion de 426 patients de 18 pays à fin juin 2017.
En France, SPINRAZA a bénéficié d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) nominative dès 2016, puis d'une ATU de cohorte entre mai et août 2017 dans le traitement des patients symptomatiques atteints d'amyotrophie spinale (SMA) 5q et n'ayant jamais atteint un stade de marche autonome.

SPINRAZA fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Traitement de 1^re intention dans l'amyotrophie spinale 5q de types I et II
Dans son avis du 31 janvier 2018, la Commission de la Transparence a évalué l'efficacité et la tolérance de SPINRAZA sur la base de 2 études cliniques de phase III, randomisées, en double aveugle, comparatives versus une procédure d'injection factice (groupe contrôle) :

étude ENDEAR (CS3B) menée dans une population de patients ayant une amyotrophie spinale de type I (ASA I) ;
étude CHERISH (CS4) menée chez des patients ayant développé une amyotrophie spinale après l'âge de 6 mois (ASA II : marche autonome jamais acquise).

Ces 2 études ont été arrêtées prématurément suite à l'obtention de résultats statistiquement significatifs sur les critères de jugement principal (Cf. Tableaux I et II) lors de l'analyse intermédiaire prévue au protocole.

Tableau I - Synthèse de l'étude ENDEAR

Population : n = 122 nourrissons symptomatiques ou moins avec diagnostic de SMA 5q
Objectif de l'étude : évaluer l'effet de SPINRAZA sur la fonction motrice et la survie
Durée d'exposition : 13 mois
Co-critères de jugement principaux :

proportion de patients répondeurs sur l'amélioration de la fonction motrice (évaluée sur la section 2 de l'échelle Hammersmith Infant Neurological Examination)
survie sans ventilation (sans décès ni mise sous ventilation permanente)

Résultats :
Sur les 2 critères de jugement principal, le nusinersen a démontré sa supériorité :

Amélioration de la fonction motrice : à J183 après le début du traitement, efficacité significativement supérieure dans le groupe nusinersen avec 21/51 patients répondeurs (41 %) par rapport au groupe contrôle 0/27 (0 %) (p < 0,0001) ;
Survie sans ventilation : efficacité significativement supérieure dans le groupe nusinersen suivi sur une durée médiane de 280 jours par rapport au groupe contrôle suivi sur une durée médiane de 187 jours (HR = 0,53 ; IC95 % [0,316 ; 0,890] ; p = 0,0046).

Tableau II - Synthèse de l'étude CHERISH

Population : n = 126
Durée d'exposition : 15 mois
Critère de jugement principal : évaluation de la fonction motrice par le score HFMSE (Hammersmith Functional Motor Scale – Expanded)

Résultat : obtention d'une différence statistiquement significative de +5,9 points (IC95 % [3,7 ; 8,1] ; p = 0,0000002) entre les 2 groupes en faveur du groupe traité par nusinersen, avec une augmentation moyenne du score HFMSE à 15 mois par rapport à l'inclusion de +4 points dans le groupe nusinersen et une baisse moyenne de -1,9 points dans le groupe contrôle.

En termes de tolérance, les événements indésirables rapportés dans les études ENDEAR et CHERISH étaient majoritairement d'ordre respiratoire et infectieux, en accord avec l'histoire naturelle de la maladie ou en lien avec le mode d'administration par injection intrathécale et ponction lombaire.

Sur la base des données disponibles, la Commission place SPINRAZA dans la stratégie thérapeutique comme un traitement de première intention à réserver aux patients ayant une amyotrophie spinale de type I dont les symptômes ont débutés après l'âge de 3 mois, ainsi qu'aux patients ayant une amyotrophie spinale de type II.

La Commission attribue à SPINRAZA un SMR (service médical rendu) important dans l'amyotrophie spinale 5q de types I, II et III et une amélioration du SMR modérée dans la stratégie thérapeutique de l'ASA de types I et II (ASMR III), compte tenu de :

"la démonstration de la supériorité du nusinersen par rapport à une procédure d'injection factice :
- sur des critères d'amélioration des fonctions motrices évalués sur des échelles validées (score HINE et score HFMSE selon l'étude) dans les deux études cliniques disponibles,
- ainsi que sur la survie sans ventilation et le taux de survie dans l'étude ENDEAR ;
mais de la persistance d'un handicap moteur et respiratoire chez les patients inclus dans les études cliniques, des incertitudes sur le bénéfice clinique et la tolérance à long terme et du besoin médical non couvert dans cette population".

SPINRAZA en pratique
Les décisions d'instauration et d'arrêt de traitement par SPINRAZA, notamment devant une inefficacité sur la fonction motrice et/ou respiratoire, devront être prises lors de réunions de concertation pluridisciplinaires au sein des centres de référence et de compétence des maladies neuromusculaires.

SPINRAZA doit être administré par des professionnels de santé expérimentés dans la réalisation des ponctions lombaires.
L'administration est réalisée par voie intrathécale par ponction lombaire.
L'injection intrathécale est réalisée en bolus en 1 à 3 minutes à l'aide d'une aiguille pour rachianesthésie.
Avant l'administration, il est recommandé de prélever le volume de liquide céphalorachidien (LCR) équivalent au volume de SPINRAZA à injecter.

La dose recommandée est de 12 mg par administration (5 mL).

Le traitement par SPINRAZA doit débuter le plus tôt possible après le diagnostic :

avec 4 doses de charge aux jours 0, 14, 28 et 63,
puis une dose d'entretien tous les 4 mois.

SPINRAZA est à conserver au réfrigérateur, entre 2 et 8 °C. Le flacon peut être conservé à une température ne dépassant pas 30 °C pendant 14 jours au maximum (dans son emballage, à l'abri de la lumière).

Identité administrative

Liste I
Réservé à l'usage hospitalier
Prescription réservée aux spécialistes en neurologie ou en pédiatrie
Flacon de 5 mL, CIP 3400955033158, code UCD 3400894269762
Agrément aux collectivités (Journal officiel du 18 avril 2019 - texte 2), avec prise en charge dans le traitement de l'amyotrophie spinale 5q de types I, II et III
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS (Journal officiel du 18 avril 2019 - texte 3) dans le traitement de l'amyotrophie spinale 5q de types I, II
Laboratoire Biogen France

NB. Dans l'indication « Traitement de l'amyotrophie spinale 5q de type III » : pris en charge « à l'euro, l'euro » au travers d'un dispositif de financement dérogatoire pour les patients atteints d'amyotrophie spinale de type III (Cf. Note d'information interministérielle n° DGOS/PF2/DSS/1C/2019/90 du 15 avril 2019).

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - SPINRAZA (HAS, 31 janvier 2018)

Sur VIDAL.fr
SPINRAZA (nusinersen) : risque d'hydrocéphalie communicante, non reliée à une méningite ou à une hémorragie (1^er août 2018)

Pour aller plus loin

Consultez les monographies VIDAL

SPINRAZA 12 mg sol inj

Sources

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