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Représentation en 3D de l'alpha galactosidase, la protéine déficiente dans la Maladie de Fabry (illustration @Wikimedia)..
Nouveau principe actif dans la maladie de Fabry
GALAFOLD 123 mg gélule est un nouveau médicament indiqué dans le traitement à long terme des adultes et des adolescents âgés de 16 ans et plus qui présentent un diagnostic confirmé de maladie de Fabry (Cf. Encadré 1) et qui sont porteurs d'une mutation sensible.
Encadré 1 - Maladie de Fabry : définition
| La maladie de Fabry est une maladie de surcharge lysosomale progressive liée au chromosome X qui touche les hommes et les femmes. Les mutations du gène GLA à l'origine de la maladie de Fabry entraînent un déficit de l'enzyme lysosomale alfa-galactosidase A (alfa-Gal A) nécessaire pour le métabolisme des substrats glycosphingolipidiques (par exemple GL-3, lyso-Gb3). La réduction de l'activité de l'alfa-Gal A est donc associée à une accumulation progressive de substrats dans les lysosomes de tous les tissus de l'organisme. La forme classique de la maladie débute dans l'enfance par des acroparesthésies, des angiokératomes, des douleurs abdominales et une microalbuminurie. Avec l'âge, l'affection évolue vers une maladie multisystémique avec insuffisance rénale, complications cardiovasculaires (cardiomyopathie hypertrophique, arythmie) et cérébrovasculaires (accidents vasculaires cérébraux) réduisant l'espérance de vie. |
Le principe actif de GALAFOLD, le migalastat, est une nouvelle molécule qui se lie de façon sélective et réversible sur le site de certaines mutations sensibles (conformationnelles) de l'alfa-galactosidase A.
La fixation du migalastat stabilise ces formes mutantes de l'alfa-Gal A dans le réticulum endoplasmique et facilite leur transfert vers les lysosomes. Une fois dans les lysosomes, la dissociation du migalastat rétablit l'activité de l'alfa-Gal A, entraînant le catabolisme du GL-3 et des substrats associés.
"Ce faisant, le migalastat est susceptible de restaurer, au moins partiellement, l'activité enzymatique de l'alfa-galactosidase A".
"Ce faisant, le migalastat est susceptible de restaurer, au moins partiellement, l'activité enzymatique de l'alfa-galactosidase A".
Deux études de phase III versus placebo et versus enzymothérapie substitutive
Disponible en France depuis février 2016 sous le statut d'autorisation temporaire d'utilisation (ATU) nominative et de cohorte, GALAFOLD a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne en tant que médicament orphelin.
Pour évaluer l'efficacité clinique et la tolérance de GALAFOLD, la Commission de la transparence s'est principalement appuyée sur 2 essais pivots de phase III, versus placebo pour l'un, étude FACETS, et versus traitement enzymatique de substitution (TES) pour l'autre, étude ATTRACT (Cf. Avis du 9 novembre 2016).
L'objectif principal de l'étude FACETS était de comparer GALAFOLD au placebo en termes de pourcentage de patients présentant une réduction de plus de 50 % du nombre d'inclusions de GL-3 dans les capillaires péritubulaires rénaux après 6 mois de suivi de patients sensibles au migalastat.
La différence entre les deux groupes n'a pas été significative (40,6 % vs 28,1 %, différence : 12,5 % ; IC95% : [-13,4 ; 37,3] ; NS).
Mais l'analyse en sous-groupes a posteriori (chez les patients sensibles au migalastat uniquement : 50/67 patients) a montré une diminution significative du nombre d'inclusions de GL-3 dans les capillaires péritubulaires par rapport à l'inclusion (critère secondaire) entre le groupe migalastat et le groupe placebo (différence : -0,3 ; IC95% : [-0,6 ; -0,1] ; p = 0,0078) ; ces résultats se sont maintenus pendant 6 mois (suivi en ouvert).
La commission considère que "ces résultats sont exploratoires et doivent être interprétés avec prudence".
Dans l'étude ATTRACT, randomisée, ouverte versus TES (agalsidase bêta, agalsidase alfa), les variations annuelles du débit de filtration glomérulaire estimé (eDFG) ont rempli à 18 mois les critères de comparabilité prédéfinis avec dans le groupe migalastat : -0,397 ml/min/1,73 m² ; [-2,272 ; 1,478] et dans le groupe TES : -1,031 ml/min/1,73 m² ; [-3,636 ; 1,575].
Le DFG est resté stable au cours de la phase de suivi de 12 mois ayant inclus 48/60 patients.
Ces résultats n'ont pas permis de conclure à l'absence de différence ou à l'équivalence en termes de DFG entre les traitements évalués en raison de la méthodologie choisie dans cette étude (comparaison de deux intervalles de confiance).
En termes de tolérance, les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) ont été les rhinopharyngites, céphalées, étourdissements, syndromes pseudo grippaux, douleurs abdominales, diarrhées, nausées, infections des voies respiratoires supérieures, infections urinaires et douleurs dorsales.
Compte tenu des données disponibles et des besoins thérapeutiques partiellement couverts par les TES, la Commission considère que "GALAFOLD constitue une alternative à l'enzymothérapie substitutive uniquement chez les patients porteurs d'une mutation sensible."
Dans cette indication, elle a jugé que GALAFOLD apporte un SMR (service médical rendu) important et une amélioration du SMR mineure (ASMR IV).
GALAFOLD en pratique
La prescription de GALAFOLD doit être établie à l'hôpital.
Les patients doivent être confiés à des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la maladie de Fabry.
- Un jour sur 2, à heure fixe, à distance du repas
La posologie recommandée est de 123 mg de migalastat (1 gélule) 1 jour sur 2 à heure fixe. GALAFOLD ne doit pas être pris 2 jours consécutifs, même si le patient a oublié une prise.
En cas d'omission d'une prise pendant une journée entière, les patients doivent recommencer à prendre GALAFOLD le jour et à l'heure prévus pour la dose suivante.
Autre précaution, la gélule doit être prise à distance des repas, c'est-à-dire dans les 2 heures qui précèdent ou suivent un repas.
En effet, l'exposition au GALAFOLD diminue d'environ 40 % en cas de prise avec des aliments.
- Surveillance pendant le traitement
- fonction rénale,
- paramètres échocardiographiques,
- marqueurs biochimiques.
Depuis sa commercialisation, GALAFOLD fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité (Cf. Infos Pratiques VIDAL - Médicaments sous surveillance renforcée). Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté (Cf. ANSM - Comment déclarer un effet indésirable ?).
Identité administrative
- Liste I
- Prescription hospitalière
- Boîte de 14, CIP 3400930060827
- Remboursable à 65 % (Journal officiel du 2 mai 2017 - texte 25)
- Prix public TTC = 16 067,70 euros
- Agrément aux collectivités (Journal officiel du 2 mai 2017 - texte 26)
- Laboratoire Amicus Therapeutics
Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la transparence (HAS, 9 novembre 2016)
Pour aller plus loin
Consultez les monographies VIDAL
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