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Le mélanome cutané a un fort potentiel métastatique : plus tôt le diagnostic est posé, meilleur est le pronostic (illustration).
COTELLIC désormais disponible en ville
Indiqué en association au vémurafenib dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome (Cf. VIDAL Reco "Mélanome cutané") non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600, COTELLIC 20 mg comprimé pelliculé (Cf. Encadré 1) peut désormais être dispensé en pharmacie de ville.
COTELLIC était déjà commercialisé à l'hôpital depuis janvier 2016, après une période de mise à disposition sous ATU (autorisation de mise sur le marché).
Encadré 1 - COTELLIC, mécanisme d'action
| Le principe actif de COTELLIC est le cobimetinib. Il s'agit d'un inhibiteur allostérique, sélectif et réversible administré par voie orale qui bloque la voie des MAPK (mitogen-activated protein kinases) en ciblant MEK1 et MEK2 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinases), conduisant à une inhibition de la phosphorylation de ERK1 et ERK2 (extracellular signal-related kinases). En conséquence, le cobimetinib bloque la prolifération cellulaire induite par la voie MAPK en inhibant le nœud de signalisation MEK1/2. Dans les modèles précliniques, l'association de cobimetinib au vémurafenib (ZELBORAF) a montré que cibler simultanément les protéines BRAF V600 mutées et MEK des cellules du mélanome inhibait la réactivation de la voie MAPK par l'intermédiaire de MEK1/2, conduisant au renforcement de l'inhibition du signal intracellulaire et à la diminution de la prolifération des cellules tumorales. |
Médiane de survie sans progression + 3,7 mois et de survie globale + 4,9 mois
Dans son avis du 16 mars 2016, la Commission de la transparence s'est appuyé principalement sur une étude de phase III randomisée en double aveugle pour évaluer l'efficacité et la tolérance de COTELLIC en association au vémurafenib versus le vémurafenib seul chez des patients atteints d'un mélanome localement avancé non résécable ou métastatiques porteurs de la mutation BRAF V600 non traités au préalable (n = 495).
Les résultats de cette étude ont montré que l'association COTELLIC/vémurafenib étaient supérieure au vémurafénib seul en termes de :
- médiane de survie sans progression (critère principal) : 9,9 mois versus 6,2 mois, soit un gain absolu de 3,7 mois (HR = 0,51 ; IC 95% = [0,39 ; 0,68]) ;
- pourcentage de réponse objective : 67,6 % versus 44,8 %, soit une différence de 22,8 % (IC 95 % = [14,1 ; 31,6]) ;
- médiane de survie globale : 22,3 mois versus 17,4 mois, soit un gain absolu de 4,9 mois (HR = 0,70 IC 95 % = [0,55 ; 0,90]).
En termes de tolérance, plus de patients du groupe cobimetinib/vemurafenib que ceux du groupe vémurafenib seul ont présenté au moins un événement indésirable (EI) grave (37,2 % versus 28,0 %) et au moins un EI de grade 3 ou plus (75,3 % versus 61,4 %).
A l'inverse, l'incidence de la toxicité cutanée (carcinome épidermoïde et kératoacanthome) a été plus faible sous l'association cobimetinib/vémurafenib que celle connue pour la monothérapie par vémurafenib.
SMR important, ASMR III et traitement de 1re intention
Sur la base des données disponibles, la Commission de la transparence a attribué à COTELLIC un service médical rendu (SMR) important et jugé qu'il apportait une amélioration du SMR modérée (ASMR III) dans la stratégie thérapeutique du mélanome non résécable ou métastatique muté BRAF V600.
Dans cette indication, COTELLIC en association au vémurafenib représente un traitement de 1re intention, au même titre que l'association trametinib/dabrafenib (MEKINIST/TAFINLAR).
COTELLIC en pratique
Le traitement par COTELLIC en association au vémurafenib doit être initié et supervisé par un médecin qualifié expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.
Avant d'initier un traitement par COTELLIC en association au vémurafenib, il est nécessaire de confirmer la présence de la mutation BRAF V600 par un test validé.
La dose recommandée de COTELLIC est de 60 mg en 1 prise par jour (soit 3 comprimés à 20 mg). Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Ils peuvent être pris avec ou sans aliments.
Le traitement suit un cycle de 28 jours se décomposant de la façon suivante :
- prise d'une dose de COTELLIC par jour, pendant 21 jours du jour 1 au jour 21 ;
- pause sans traitement de 7 jours (jours 22 à 28).
Le traitement par COTELLIC doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable
Une adaptation des doses peut être nécessaire en fonction de la survenue d'une toxicité et de la sévérité des effets indésirables (Cf. Tableau I). Une dose réduite ne doit pas être augmentée ultérieurement.
Tableau I - Recommandations générales d'adaptations posologiques de COTELLIC
| Grade (CTC-AE)* | Dose recommandée de Cotellic |
| Grade 1 ou Grade 2 (tolérable) | Aucune réduction de dose. Maintenir Cotellic à la dose de 60 mg une fois par jour (3 comprimés) |
| Grade 2 (intolérable) ou Grade 3/4 | 1re survenue Interrompre le traitement jusqu'à un grade < ou = 1, reprendre le traitement à la dose de 40 mg une fois par jour (2 comprimés) |
| 2e survenue Interrompre le traitement jusqu'à un grade < ou = 1, reprendre le traitement à la dose de 20 mg une fois par jour (1 comprimé) |
|
| 3e survenue Envisager l'arrêt définitif du traitement |
Une adaptation de la posologie ou une interruption du traitement peuvent être recommandées dans les situations suivantes :
- Patients présentant une diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par rapport aux valeurs initiales :
- La FEVG doit être contrôlée avant le début du traitement afin d'évaluer les valeurs initiales, après le premier mois de traitement et tous les trois mois par la suite, ou selon les indications cliniques jusqu'à l'arrêt du traitement ;
- Patients présentant un bilan hépatique anormal, telles qu'une augmentation en Alanine Aminotransférase (ALAT), Aspartate Aminotransférase (ASAT) et Phosphatases Alcalines (PAL) :
- Un bilan hépatique doit être réalisé avant d'initier le traitement, puis au moins tous les mois pendant le traitement (plus fréquemment si cliniquement indiqué) ;
- Photosensibilité ;
- Eruptions cutanées.
COTELLIC fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité (Cf. Infos Pratiques VIDAL - Médicaments sous surveillance renforcée). Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté (Cf. ANSM - Comment déclarer un effet indésirable ?).
Identité administrative
- Liste I
- Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie
- Surveillance particulière pendant le traitement
- Disponible en ville, par commande directe auprès du laboratoire Roche
- Boîte de 63 comprimés pelliculés, CIP 3400930037553
- Remboursable à 100 % (Journal officiel du 16 février 2017 - texte 18)
- Prix public TTC = 5 643,29 euros
- Agrément aux collectivités (Journal officiel du 16 février 2017 - texte 19)
- Laboratoire Roche
Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 16 mars 2016)
Pour aller plus loin
Consultez les monographies VIDAL
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