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Maladie génétique récessive liée à l'X, l'hémophilie A est due à des mutations du gène F8 (Xq28) codant pour le facteur de coagulation VIII (illustration).
ELOCTA poudre et solvant pour solution injectable IV (efmoroctocog alfa) est un nouveau concentré de facteur VIII recombinant disponible sur le marché.
Il est indiqué dans le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII), dans toutes les tranches d'âge [Cf. VIDAL Reco Hémophilie].
ELOCTA fait l'objet d'une surveillance supplémentaire (Cf. Plan de gestion des risques européen [en anglais]) qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.
Efmoroctocog alfa : 1er facteur VIII recombinant à demi-vie prolongée
ELOCTA est le premier FVIII à demi-vie prolongée ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en Europe.
Son principe actif, l'efmoroctocog alfa, est une protéine de fusion qui associe un facteur VIII recombinant à un fragment Fc d'une immunoglobuline humaine IgG1 recombinante. Cette technologie par protéine de fusion permet d'augmenter la demi-vie plasmatique du facteur VIII.
Le développement de concentrés de FVIII à demi-vie prolongée a pour objectifs de réduire la fréquence des perfusions et de maintenir plus longtemps des taux de FVIII plus élevés,
et ainsi de mieux prévenir les saignements, en particulier articulaires, et d'améliorer la qualité de vie des patients.
Deux études pivots non comparatives pour évaluer l'efficacité et la tolérance d'ELOCTA
L'efficacité et la tolérance d'ELOCTA ont été évaluées, en prophylaxie (à long terme et en situation chirurgicale) et en traitement à la demande, chez des patients atteints d'une forme sévère d'hémophilie A, préalablement traités par FVIII et sans antécédents d'inhibiteurs (anticorps neutralisants dirigés contre le facteur VIII), au cours de 2 études pivots de phase III non comparatives dans des populations d'âges différents :
- des adolescents et adultes âgés de 12 ans à 65 ans (n = 165) dans l'étude A-LONG (Blood 2014),
- des enfants âgés de 1 à 11 ans (n = 71) dans l'étude Kids A-LONG (J Thromb Haemost 2015).
Selon les résultats de l'étude A-LONG, l'efficacité prophylactique d'ELOCTA en situation chirurgicale a été jugée excellente pour 8 interventions ou bonne pour une intervention sur l'ensemble des 9 chirurgies majeures réalisées.
Concernant le schéma prophylactique en une seule injection hebdomadaire, l'efficacité d'ELOCTA est apparue moindre que celle de la prophylaxie individualisée : ce schéma n'a pas été validé par l'AMM.
Selon les résultats de l'étude Kids A-LONG, 53 % des enfants traités en prophylaxie à long terme ont rapporté au moins 1 saignement ayant nécessité l'administration d'ELOCTA : la majorité de ces saignements (93,0 %) a été contrôlée par 1 ou 2 injections d'efmoroctocog alfa et une dose totale médiane de 54,90 UI/kg.
L'efficacité en prophylaxie chirurgicale n'a pas pu être évaluée chez l'enfant, en l'absence de chirurgie majeure réalisée.
En termes de tolérance, le profil d'ELOCTA a été comparable chez l'enfant et chez l'adulte, sans réaction allergique grave ou réaction anaphylactique, ni événement thromboembolique grave.
Des inhibiteurs sont apparus de manière de manière transitoire chez 1 adulte au cours des essais cliniques, sans confirmation lors des tests suivants.
SMR important, ASMR V en l'absence de comparaison directe avec les autres traitements disponibles
Selon les conclusions de la Commission de la transparence (Cf. Avis du 17 février 2016), "Les schémas thérapeutiques utilisés dans les essais cliniques pour la prophylaxie diffèrent de ceux habituellement recommandés et pratiqués en France : doses par injection plus élevées que celles habituellement prescrites, augmentation des doses plutôt que rapprochement des injections en cas d'efficacité insuffisante, absence de paliers définis, etc."
La Commission précise que les études disponibles, non comparatives, ne permettent pas de conclure sur l'éventuel bénéfice apporté par ELOCTA par rapport aux autres FVIII disponibles en termes de réduction des saignements ou de fréquence d'injections, en particulier chez le jeune enfant.
La Commission fait par railleurs remarquer que les doses par injection recommandées dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) d'ELOCTA sont supérieures à celles recommandées pour les autres FVIII disponibles, ce qui pourrait augmenter le risque thromboembolique (pic du taux d'activité > 150 UI/dL après une injection de 65 UI/kg), en particulier chez les plus de 65 ans, non représentés dans les études.
Compte tenu de l'ensemble de ces éléments, la Commission a conclu à un rapport efficacité/effets indésirables important, et attribué un service médical rendu (SMR) important à ELOCTA, considérant que sa place dans la prophylaxie et le traitement des épisodes hémorragiques de l'hémophilie A est celle d'un concentré de facteur VIII de première intention.
Dans cette indication, ELOCTA n'apporte pas d'amélioration du SMR (ASMR V) par rapport aux traitements disponibles, faute de comparaison directe.
ELOCTA en pratique
- Une solution injectable à reconstituer
La poudre lyophilisée contenue dans le flacon doit être mélangée avec le solvant contenu dans la seringue préremplie (eau pour préparations injectables) en utilisant l'adaptateur pour flacon stérile.
Le flacon de solution reconstituée doit être remué délicatement avec un mouvement circulaire jusqu'à dissolution complète de la poudre.
Après reconstitution, chaque mL de solution injectable contient une quantité d'efmoroctocog alfa d'environ :
- 83 UI (ELOCTA 250 UI),
- 167 UI (ELOCTA 500 UI),
- 333 UI (ELOCTA 1000 UI),
- 500 UI (ELOCTA 1500 UI),
- 667 UI (ELOCTA 2000 UI),
- 1000 UI (ELOCTA 3000 UI).
- Une posologie à déterminer de façon individuelle
ELOCTA est administré par voie intraveineuse pendant plusieurs minutes, en respectant les consignes suivantes :
- le débit d'administration est déterminé en fonction du niveau de confort du patient ;
- le débit d'administration ne doit pas dépasser 10 mL/min au maximum.
Concernant la posologie, la dose et la durée sont établies en fonction de :
- la sévérité du déficit en facteur VIII,
- la localisation et l'intensité de l'épisode hémorragique,
- l'état clinique du patient.
Deux situations sont à distinguer :
- le traitement des épisodes hémorragiques (Cf. Tableau I) : le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII Fc recombinant est basé sur des données empiriques selon lesquelles 1 unité internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dL. La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante : Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) (UI/dL) × 0,5 (UI/kg par UI/dL).
Tableau I - Posologie d'ELOCTA lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgies
(d'après Monographie VIDAL d'ELOCTA - Rubrique Posologie)
(d'après Monographie VIDAL d'ELOCTA - Rubrique Posologie)
| Degré d'hémorragie/ type d'intervention chirurgicale |
Taux de facteur VIII nécessaire (%) (UI/dL) |
Fréquence d'administration (heures)/durée du traitement (jours)
|
| Hémorragie | ||
| Début d'hémarthrose, de saignement musculaire ou buccal | 20-40 | Renouveler l'injection toutes les 12 à 24 heures pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de l'épisode hémorragique, indiquée par la disparition de la douleur, ou l'obtention d'une cicatrisation.(1) |
| Hémarthrose plus étendue, hémorragie musculaire ou hématome | 30-60 | Renouveler l'injection toutes les 12 à 24 heures pendant 3 à 4 jours ou plus jusqu'à la disparition de la douleur et de l'invalidité aiguë.(1) |
| Hémorragie engageant le pronostic vital | 60-100 | Renouveler l'injection toutes les 8 à 24 heures jusqu'à disparition du risque vital. |
| Chirurgie | ||
| Chirurgie mineure, dont extraction dentaire | 30-60 | Renouveler l'injection toutes les 24 heures, pendant au moins 1 jour, jusqu'à cicatrisation. |
| Chirurgie majeure : |
80-100
(pré- et postopératoire) |
Renouveler l'injection toutes les 8 à 24 heures, selon les besoins, jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la plaie, puis poursuivre le traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité coagulante du facteur VIII plasmatique de 30 % à 60 % (UI/dL). |
- la prophylaxie à long terme : la dose recommandée est de 50 UI/kg tous les 3 à 5 jours. La dose peut être ajustée dans un intervalle de 25 à 65 UI/kg selon la réponse du patient.
Sur la prescription, le nombre d'unités de facteur VIII recombinant administrées est exprimé en unités internationales (UI).
Surveillance : dosage du facteur VIII et identification d'inhibiteurs
Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer un dosage approprié du taux de facteur VIII plasmatique par chronométrie (test de coagulation en un temps) ou par chromogénie afin de déterminer la dose à administrer et la fréquence des injections.
Lorsqu'un test de coagulation in vitro en un temps basé sur le temps de céphaline activé (TCA) est utilisé pour déterminer l'activité du facteur VIII dans les échantillons de sang des patients, les résultats concernant l'activité plasmatique du facteur VIII peuvent être significativement influencés par le type de réactif de TCA et par l'étalon de référence utilisés pour le test.
Ce point est particulièrement important lors d'un changement de laboratoire et/ou de réactif utilisé pour le test.
De plus, la surveillance doit permettre de détecter l'apparition éventuelle d'inhibiteurs (anticorps neutralisants dirigés contre le facteur VIII).
Si le taux d'activité plasmatique du facteur VIII attendu n'est pas atteint ou si l'épisode hémorragique n'est pas contrôlé malgré l'administration d'une dose appropriée, une recherche de la présence d'inhibiteurs du facteur VIII doit être réalisée.
Conseils aux patients : risque d'allergie et modalités de conservation
Avant l'ouverture du conditionnement, ELOCTA doit être conservé au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C, dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.
Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 30 °C) pendant une période unique ne dépassant pas 6 mois. Il est important de noter sur la boîte la date de sortie du réfrigérateur. Après avoir été conservé à température ambiante, le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur.
Le traitement par ELOCTA expose à un risque d'hypersensibilité de type allergique. Les patients doivent être informés des signes de réactions d'hypersensibilité tels que urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie.
En cas de survenue de symptômes d'hypersensibilité, il est conseillé aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du médicament et de contacter leur médecin.
Identité administrative
- Liste I
- Prescription initiale hospitalière de 6 mois
- Délivrance réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé
- Présentations :
- ELOCTA 250 UI, boîte de 1 flacon de poudre + 1 seringue préremplie de 3 mL de solvant + nécessaire de reconstitution et d'administration (1 piston de seringue + 1 adaptateur pour flacon stérile pour la reconstitution + 1 kit de perfusion stérile + 2 tampons imprégnés d'alcool + 2 pansements + 1 compresse de gaze), CIP 3400955015802
- ELOCTA 500 UI, boîte de 1 flacon de poudre + 1 seringue préremplie de 3 mL de solvant + nécessaire de reconstitution et d'administration, CIP 3400955015819
- ELOCTA 1 000 UI, boîte de 1 flacon de poudre + 1 seringue préremplie de 3 mL de solvant + nécessaire de reconstitution et d'administration, CIP 3400955015833
- ELOCTA 1 500 UI, boîte de 1 flacon de poudre + 1 seringue préremplie de 3 mL de solvant + nécessaire de reconstitution et d'administration, CIP 3400955015840
- ELOCTA 2 000 UI, boîte de 1 flacon de poudre + 1 seringue préremplie de 3 mL de solvant + nécessaire de reconstitution et d'administration, CIP 3400955015857
- ELOCTA 3 000 UI, boîte de 1 flacon de poudre + 1 seringue préremplie de 3 mL de solvant + nécessaire de reconstitution et d'administration, CIP 3400955015871
- Agrément aux collectivités
- Inscription sur la liste de rétrocession
- Laboratoire SOBI (Swedish Orphan Biovitrum)
Les études pivots
Malhangu J, Powell JS, Ragni et Coll. Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Blood 2014 ; 123 (3) : 317-25
Young G, Mahlangu J, Kulkarni R, et Coll. Recombinant factor VIII Fc fusion protein for the prevention and treatment of bleeding in children with severe hemophilia A. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2015 ; 13 :1-11
Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la transparence (HAS, 17 février 2016)
Arrêté du 9 septembre 2016 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics (Journal officiel du 14 septembre 2016 - texte 23)
Arrêté du 9 septembre 2016 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques prises en charge en sus des prestations d'hospitalisation mentionnée à l'article L. 162-22-7 du code de la sécurité sociale (Journal officiel du 14 septembre 2016 - texte 24)
Avis relatif aux prix d'ELOCTA publiés en application de l'article L. 162-16-6 du code de la sécurité sociale (Journal officiel du 14 septembre 2016 - texte 67)
Arrêté du 13 septembre 2016 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique - Rétrocession (Journal officiel du 16 septembre 2016 - texte 9)
Pour aller plus loin
Consultez les monographies VIDAL
Consultez les VIDAL Recos
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