JINARC (tolvaptan) : premier médicament dans la prise en charge de la PKRAD

Premier médicament destiné à ralentir la progression de la PKRAD
JINARC comprimé est le premier médicament indiqué pour ralentir la progression du développement des kystes et de l'insuffisance rénale dans la polykystose rénale autosomique dominante (PKRAD) chez l'adulte atteint d'une maladie rénale chronique (MRC) de stade 1 à 3 à l'initiation du traitement, avec des signes d'évolution rapide de la maladie.

La PKRAD est une maladie génétique qui provoque le développement et la prolifération de kystes rénaux remplis de liquide, pouvant affecter la fonction rénale et entraîner une insuffisance rénale.

Actuellement, aucun traitement destiné à ralentir la progression de la PKRAD n'est disponible.
La prise en charge thérapeutique est symptomatique et repose sur la prévention et le traitement des complications de la maladie et la préservation de la fonction rénale.

Au stade d'insuffisance rénale terminale, observée chez 50 % des malades, la dialyse ou la greffe sont proposées.

JINARC fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Le tolvaptan, un antagoniste sélectif des récepteurs de la vasopressine
Le principe actif de JINARC est le tolvaptan, un antagoniste de la vasopressine, hormone impliquée dans la formation de kystes dans les reins des patients atteints de PKRAD.

Le tolvaptan bloque spécifiquement la liaison de l'arginine vasopressine (AVP) aux récepteurs V2 de la vasopressine (AVPRV2), localisés au niveau du segment distale du néphron.

L'affinité du tolvaptan pour le récepteur V2 humain est 1,8 fois supérieure à celle de l'AVP endogène.

JINARK plus efficace que le placebo en termes d'augmentation du volume rénal total 
L'évaluation de l'efficacité et de la tolérance de JINARC repose sur une étude de phase III versus placebo (TEMPO 3:4), conduite chez 1 445 patients atteints de PKRDA, suivis pendant 3 ans.

Les résultats de l'étude TEMPO 3:4 ont montré l'efficacité du tolvaptan versus placebo en termes de volume rénal total évaluée par IRM après 3 ans de traitement (critère de jugement principal) : l'augmentation du volume rénal total a été significativement moindre dans le groupe tolvaptan que dans le groupe placebo (2,78 % (5,66) versus 5,61 % (5,33), différence : -2,708 % [-3,269 ; -2,147], p < 0,0001).

Une réduction de la survenue d'un premier événement lié à la progression clinique de la PKRAD (critère secondaire combiné) a également été observée (HR : 0,87 [0,78 ; 0,97], p = 0,01).
La progression clinique était liée aux modifications de la fonction rénale et des douleurs rénales.

En termes de tolérance, les effets indésirables les plus souvent rapportés ont été la soif, la polyurie, la nycturie et la pollakiurie. Une augmentation des taux sanguins d'ALAT et d'ASAT a par ailleurs été associée au tolvaptan ainsi que de rares cas d'augmentation concomitante de la bilirubine totale.

Un SMR modéré et une ASMR mineure
Dans son avis du 2 décembre 2015, la Commission de la transparence a souligné que :

• bien qu'efficace sur le volume rénal total, le tolvaptan ne permet pas d'empêcher la croissance des kystes ni d'entraîner leur affaissement ; 
• un traitement chronique par tolvaptan est donc nécessaire alors que la sécurité d'une posologie cumulative élevée est inconnue ; 
• des incertitudes persistent concernant la tolérance hépatique à long terme et sur l'association aux médicaments bloqueurs du système rénine-angiotensine.

La Commission souhaite disposer de données supplémentaires, notamment en conditions réelles d'utilisation. JINARC fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Dans cette attente, la Commission a attribué à JINARK un service médical rendu (SMR) modéré et une amélioration du SMR mineure (ASMR IV) uniquement chez les patients adultes atteints de PKRAD authentifiée (critère de Ravine modifiés par Pei, histoire familiale, ou test génétique) et progresseurs (Cf. Tableau I).
 
JINARK en pratique
Plusieurs dosages de JINARC sont proposés, à 15 mg, 30 mg, 45 mg, 60 mg et 90 mg.

Les présentations commercialisées combinent des comprimés à dosages différents, en cohérence avec les schémas d'administration fractionnés : 
- comprimés à 15 mg + comprimés à 45 mg,
- comprimés à 30 mg + comprimés à 60 mg,
- comprimés à 30 mg + comprimés à 90 mg.

Des présentations contenant des comprimés à 15 mg uniquement ou des comprimés à 30 mg sont également disponibles, en cas d'ajustements de doses.
 

• Une posologie croissante, fractionnée en 2 prises par jour

L'administration de JINARC est répartie en 2 prises par jour : 
- dose du matin : le comprimé est pris au réveil, au moins 30 minutes avant le petit déjeuner ; 
- seconde dose : le comprimé est pris 8 heures plus tard, avec ou sans nourriture. 
 

• Augmentation de la dose : respecter au moins 1 semaine entre les paliers

Les doses quotidiennes totales sont de 60 mg, 90 mg ou 120 mg, administrées de la façon suivante : 

• dose à 60 mg, répartie en 1 dose de 45 mg le matin et 1 dose de 15 mg le soir, 
• dose de 90 mg, répartie en 1 dose de 60 mg le matin et 1 dose de 30 mg le soir,
• dose de 120 mg, répartie en 1 dose de 90 mg le matin et 1 dose de 30 mg le soir.

Le traitement est instauré à la dose initiale de 60 mg, puis augmenté à 90 mg et à 120 mg par jour.
Cette phase de titration vise à bloquer l'activité de la vasopressine au niveau du récepteur V2 rénal de façon aussi complète et constante que possible, tout en maintenant un équilibre hydrique acceptable.
Un intervalle d'au moins 1 semaine doit être respecté entre les augmentations de doses.
 

• Ajustement de dose

Dans certains cas, des ajustements de doses sont nécessaires :
- si le traitement est mal toléré ;
- si le patient prend des inhibiteurs du CYP3A (Cf. monographie VIDAL de JINARK - Rubrique Interactions):

• inhibiteurs puissants du CYP3A : la dose quotidienne est réduite selon un schéma d'administration non fractionné (Cf. monographie VIDAL - Rubrique Posologie et Mode d'administration). Dans cette situation, les présentations de JINARC à 15 mg ou à 30 mg sont utilisées ;
• inhibiteurs modérés du CYP3A : la dose quotidienne est réduite, selon un schéma d'administration fractionné (Cf. monographie VIDAL - Rubrique Posologie et Mode d'administration).

Avant de commencer et pendant le traitement : surveillance renforcée

• Toxicité hépatique

Le tolvaptan a été associé à une hépatotoxicité idiosyncrasique. Un dosage sanguin des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT) et de la bilirubine (BT) doit être réalisé : 
- avant l'initiation du traitement, 
- puis chaque mois pendant 18 mois, 
- puis tous les 3 mois.
La surveillance biologique doit être complétée par une surveillance clinique.
 

• Risque de déshydratation

L'équilibre hydroélectrolytique doit être étroitement surveillé, avec une évaluation avant et pendant le traitement (au moins tous les 3 mois) des électrolytes et de la créatinine sérique, ainsi qu'une surveillance clinique (signes de déshydratation).

Une surveillance périodique de l'osmolalité plasmatique ou de la natrémie (pour le calcul de l'osmolarité plasmatique) et/ou du poids corporel doit être envisagée pour surveiller le risque de déshydratation secondaire à l'effet aquarétique du tolvaptan en cas d'apport insuffisant en eau chez un patient.
 

• Situations où le traitement par tolvaptan est à écarter

Le traitement par tolvaptan est contre-indiqué ou interrompu :
- en cas d'hypernatrémie ;
- si la maladie rénale chronique évolue vers une insuffisance rénale de stade 5 (données d'efficacité et de sécurité mal établies) ;
- si la capacité à boire ou l'accès à l'eau est limité(e) ;
- si les taux d'ALAT, ASAT ou BT sont anormaux :

• ALAT ou ASAT > 8 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ;
• ALAT ou ASAT > 5 fois LSN pendant plus de deux semaines ;
• ALAT ou ASAT > 3 fois LSN et (BT > 2 fois LSN ou rapport international normalisé [RIN] > 1,5) ;
• ALAT ou ASAT > 3 fois LSN avec symptômes persistants d'atteinte hépatique.

La mise en place d'un traitement par JINARC doit être prudente chez les patients diabétiques.

Conseils aux patients
Les patients doivent être informés de la nécessité de boire de l'eau ou d'autres liquides aqueux en quantités suffisantes.
Ils doivent :

• avoir accès à l'eau (ou à d'autres liquides aqueux) 
• et être capables d'en boire en quantités suffisantes. 

Par conséquent, il faut recommander aux patients :

• de boire de l'eau ou d'autres liquides aqueux dès les premiers signes de soif afin d'éviter une soif excessive ou une déshydratation ;
• de boire 1 à 2 verres de liquide avant le coucher, qu'ils aient soif ou non, 
• de boire à nouveau la nuit à chaque épisode de nycturie.

Il faut également informer les patients :

• de prévenir le médecin en présence de signes cliniques d'atteinte hépatique : nausées, vomissements, fièvre, fatigue, perte d'appétit, douleurs abdominales, urines foncées, ictère, démangeaisons cutanées, syndrome pseudo-grippal ;
• de ne pas consommer de jus de pamplemousse (risque d'augmentation de la concentration de tolvaptan) ;
• de ne pas consommer de millepertuis (inducteur puissant du CYP3A), qui entraîne une diminution de l'exposition au tolvaptan.

Conditions de prise en charge 
JINARK est un médicament d'exception, remboursable au taux de 30 % dans la PKRAD pour ralentir la progression du développement des kystes et de l'insuffisance rénale chez les patients adultes atteints de PKRAD authentifiée (critère de Ravine modifié par Pei, histoire familiale, ou test génétique) et progresseurs (Cf. Tableau I ci-dessus).

Son prix de vente (hors honoraire de dispensation) varie de 323,68 euros à 1 228,48 euros selon les présentations.

Identité administrative

• Liste I
• Prescription initiale hospitalière semestrielle
• Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en néphrologie
• Surveillance particulière pendant le traitement
• Présentations :
  • JINARC 15 mg + 45 mg, boîte de 28 comprimés à 15 mg + 28 comprimés à 45 mg, CIP 3400930016060, prix public TTC = 1 228,48 euros
  • JINARC 30 mg + 60 mg, boîte de 28 comprimés à 30 mg + 28 comprimés à 60 mg, CIP 3400930016091, prix public TTC = 1 228,48 euros
  • JINARC 30 mg + 90 mg, boîte de 28 comprimés à 30 mg + 28 comprimés à 90 mg, CIP 3400930016114, prix public TTC = 1 228,48 euros
  • JINARC 15 mg, boîte de 7 comprimés, CIP 3400930013434, prix public TTC = 323,68 euros
  • JINARC 30 mg, boîte de 7 comprimés, CIP 3400930013458, prix public TTC = 323,68 euros
• Remboursable à 30 % selon la procédure des médicaments d'exception (Journal officiel du 12 juillet 2016 - texte 27), dans la polykystose rénale autosomique dominante pour ralentir la progression du développement des kystes et de l'insuffisance rénale chez les patients adultes atteints de PKRAD authentifiée (critère de Ravine modifié par Pei, histoire familiale, ou test génétique) et progresseurs, c'est-à-dire avec : 
  • un DFG supérieur à 30 mL/min/1,73 m² ;
  • et une néphromégalie importante associée à un risque de perte de fonction rénale, c'est-à-dire :
    • un volume rénal ajusté à la taille supérieur à 600 mL/m à l'IRM ; supérieur ou égal à 630 mL/m à l'échographie ; 
    • ou une longueur des reins supérieure à 16,7 cm à l'IRM ; supérieure à 16,8 cm à l'échographie ;
  • et des signes d'évolution rapide de la maladie tels que :
    • la présence de manifestations cliniques (douleurs rénales, ou hémorragie ou infection intrakystique, hématurie macroscopique) ; ou
    • une perte significative du DFG d'au moins 5 mL/min/an (appréciée par les formules du MDRD, CKD-EPI ou par la clairance de la créatinine)
• Agrément aux collectivités (Journal officiel du 12 juillet 2016 - texte 28) 
• Laboratoire Otsuka Pharmaceutical France

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence du 2 décembre 2015 modifié le 20 janvier 2016 (HAS, mise en ligne le 6 avril 2016)
Fiche d'information thérapeutique (Journal officiel du 12 juillet 2016 - texte 27)
Résumé EPAR à l'intention du public (EMA, mise à jour du 12 juin 2015)