Fibrose pulmonaire idiopathique : OFEV (nintédanib) disponible en pharmacie de ville

OFEV sort de la réserve hospitalière
OFEV capsule molle (nintédanib) est indiqué chez l'adulte dans le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), de tout grade de sévérité (de la forme légère à sévère).

En 2014, cet inhibiteur de tyrosine kinase a fait l'objet d'une autorisation temporaire d'utilisation de cohorte (ATUc) en traitement de seconde intention de la FPI en cas d'échec, de contre-indication ou d'intolérance à la pirfénidone (ESBRIET).
OFEV a ensuite obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne en janvier 2015 sous le statut de médicament orphelin. 

Jusqu'à présent uniquement disponible à l'hôpital, OFEV peut désormais être délivré en pharmacie de ville.

OFEV fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à sa sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté. 

OFEV, supérieur au placebo en termes de déclin de la CVF
L'efficacité d'OFEV a été évaluées dans 2 études de phase III,  INPULSIS 1 (Richeldi L and al. N Engl J Med 2014) et INPULSIS 2 (Richeldi L and al. respiratory Medicine 2014), ayant inclus respectivement 515 et 551 patients atteints de FPI depuis 1,2 ans en moyenne, avec une capacité vitale forcée prédite (CVFp) au moins égale à 50 %.
 
Dans ces études, de schéma identique, randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo, la supériorité du nintédanib 300 mg a été montrée en termes de déclin de la CVF avec une différence entre les groupes en faveur du nintédanib de 125 mL (IC 95 % [78;173])  dans l'étude INPULSIS 1 (p < 0,0001), et de 94 mL (IC 95 % [45;143]) dans l'étude IMPULSIS 2 (p = 0,0002). 

Toutefois, le déclin de la CVF, choisi comme critère de jugement principal par les auteurs, est un critère intermédiaire, marqueur de la progression de la maladie, et la quantité d'effet par rapport au placebo est modérée. 

L'analyse des données de mortalité, groupées ou par études, n'a pas mis en évidence de différences entre les groupes.

En termes de tolérance, les effets indésirables ont été plus fréquents sous nintédanib 300 mg que sous placebo (64 à 71 % versus 28 à 29 % respectivement) dans toutes les études, et plus souvent d'ordre gastro-intestinal (diarrhée notamment) et hépatiques (augmentation des enzymes hépatiques.

Prise en charge : un périmètre restreint par rapport à l'indication de l'AMM
Considérant la quantité d'effet du nintédanib modérée par rapport au placebo, l'absence de différence entre les groupes en termes de mortalité et l'absence de comparaison à la pirfénidone, le comparateur cliniquement pertinent, la Commission de la transparence a estimé que le SMR (service médical rendu) d'OFEV était modéré, et l'ASMR (amélioration du service médical rendu) mineure. 

Dans son avis du 20 mai 2015, la Commission s'est prononcée en faveur de la prise en charge d'OFEV dans un périmètre moins large que l'indication de l'AMM :
 
Dans la stratégie thérapeutique, OFEV peut être considéré comme une alternative à la pirfénidone pour le traitement des patients présentant ces critères.

La population cible d'OFEV, telle que retenue par la Commission (CVFp >= 50% et DLco >= 30%), serait de 4 960 patients en France.

OFEV en pratique

• Dose recommandée de 300 mg par jour

La dose recommandée d'OFEV est de 150 mg 2 fois par jour (soit 300 mg par jour), en respectant un intervalle d'environ 12 heures entre chaque prise.
Cette dose correspond à la dose maximale journalière.

Selon le profil de tolérance, la dose peut être réduite à 100 mg 2 fois par jour.
En cas d'intolérance à 200 mg par jour, le traitement doit être arrêté.

Les capsules doivent être prises avec des aliments, avalées entières avec de l'eau sans être ni
mâchées ni écrasées.
 

• Réévaluation tous les 3 à 6 mois

La CVF et la DLco doivent être évaluées tous les 3 à 6 mois.

Le traitement par OFEV sera réévalué en cas d'aggravation de la FPI, celle-ci se traduisant par une diminution de 10 % de la CVF et/ou de 15 % de la DLco, ces critères étant associés à une augmentation du risque de mortalité.
 

• Des effets secondaires à surveiller

Les effets secondaires les plus fréquents suivants sont à surveiller :

- Les troubles digestifs à type de diarrhées, nausées et vomissements.
Un traitement symptomatique sera mis en place pour réduire ces effets secondaires (réhydratation, lopéramide, antiémétique).

- Une altération de la fonction hépatique, marquée par une augmentation des enzymes hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline, gammaGT) et de la bilirubine.
Il est nécessaire de mesurer ces paramètres avant l'initiation du traitement, puis régulièrement au cours du traitement.
En cas d'élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT) ou de l'alanine aminotransférase (ALAT) supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la dose d'OFEV peut être réduite ou le traitement interrompu.
La reprise du traitement peut être envisagée une fois les transaminases revenues à leur valeur initiale, à la dose normale ou à une dose réduite.
Un arrêt définitif du traitement est nécessaire en présence de signes cliniques ou symptômes d'atteinte hépatique associés (ictère).

- Une augmentation de la pression artérielle.
Celle-ci doit être mesurée à intervalles réguliers et en fonction de l'état clinique.

Identité administrative

• Liste I
• Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en pneumologie
• Surveillance particulière pendant le traitement
• OFEV 100 mg, boîte de 60, CIP 3400930006023
• OFEV 150 mg, boîte de 60, CIP 3400930006047
• Prix public TTC pour les 2 dosages = 2 233,56 euros
• Remboursable à 30 % selon la procédure des médicaments d'exception : prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique (Journal officiel du 19 janvier 2016 - texte 21)
• Agrément aux collectivités (Journal officiel du 19 janvier 2016 - texte 22)
• Distribution directe du laboratoire aux pharmacies de ville
• Laboratoire Boehhinger Ingelheim

Les études

• Richeldi L, du Bois RM, Raghu G, and al. INPULSIS Trial Investigators. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2014 ; 370 (29) : 2071-82. 
• Richeldi L and al. Design of the INPULSIS trials : Two phase 3 trials of nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Respiratory Medicine 2014; 108 (7) : 1023-30. 

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 20 mai 2015)
Résumé EPAR au public (EMA, mise à jour du 13 février 2015)
Plan de gestion des risques - résumé en anglais (EMA, mise à jour du 13 février 2015)