Astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes : VOTUBIA désormais remboursable chez l'enfant de moins de 3 ans

Le remboursement de VOTUBIA comprimé (évérolimus) est étendu aux enfants de moins de 3 ans ayant un astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (SEGA) associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB), qui nécessitent une intervention thérapeutique mais qui ne sont pas candidats à une résection chirurgicale du SEGA.
Les trois dosages de VOTUBIA, à 2,5 mg, 5 mg et 10 mg, sont concernés.

A noter que la sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique de VOTUBIA chez les enfants âgés de moins de 1 an présentant un SEGA associé à une STB n'ont pas été établis. Aucune donnée n'est disponible.

L'autorisation de mise sur le marché (AMM) de VOTUBIA dans le traitement des patients âgés de 3 ans et plus ayant un SEGA a été initialement octroyée en 2011 sur la base d'une étude de phase II, réalisée chez des patients de plus de 3 ans, et sur les données préliminaires de l'étude de phase III, EXIST-1.
Cette indication a été étendue en novembre 2013 aux enfants de moins de 3 ans suite à la présentation des résultats finaux d'EXIST-1 à l'Agence européenne (EMA).

EXIST-1 : un sous-groupe de 20 enfants âgés de moins de 3 ans
L'étude de phase III, EXIST-1, a porté sur 117 patients, dont 20 enfants âgés de moins de 3 ans (17 %). 
En l'absence de comparateur cliniquement pertinent dans cette indication, l'évérolimus a été comparé à un placebo.
Le critère de jugement principal était le pourcentage de réponse tumorale évaluée sur les critères suivants :

• une réduction du volume initial des SEGA supérieure ou égale à 50 %,
• l'absence d'aggravation d'autres lésions que les lésions de SEGA visées,
• l'absence de développement de nouveaux SEGA supérieurs ou égaux à 1 cm de longueur,
• l'absence de nouvelle hydrocéphalie ou de signe d'aggravation.

Des IRM de contrôle ont été effectuées à 12, 24 et 48 semaines puis tous les ans.

Dans le sous-groupe des enfants de moins de 3 ans, les résultats ont été en faveur de VOTUBIA avec 3 enfants répondeurs parmi les 13 du groupe évérolimus et aucun parmi les 7 enfants du groupe placebo.
L'efficacité de VOTUBIA a été principalement évaluée en terme de diminution du volume des lésions SEGA.

Une tolérance équivalente quel que soit l'âge
Selon les données disponibles, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables observés chez les enfants et les adolescents ont généralement été les mêmes que ceux observés chez les adultes, à l'exception des infections qui ont été rapportées plus fréquemment, notamment chez les enfants de moins de 3 ans.

Les événements indésirables observés plus fréquemment dans le groupe VOTUBIA que dans le groupe placebo ont été des ulcérations buccales et des stomatites (59 % vs 26 %), des rashs (17 % vs 8 %) et des cytopénies (15 % vs 3 %), principalement des neutropénies.

Un SMR et une ASMR importants
Sur la base des données disponibles, la Commission de la transparence a jugé le service médical rendu (SMR) et l'amélioration du SMR (ASMR) de VOTUBIA comprimé importants, y compris chez les enfants de moins de 3 ans (voir avis du 17 décembre 2015).

La place de VOTUBIA dans la stratégie thérapeutique du SEGA est globalement superposable chez les enfants de moins de 3 ans à celle chez les patients de plus de 3 ans.

La résection chirurgicale étant le traitement curatif de choix, la Commission de la transparence considère que "la place de VOTUBIA dans l'arsenal thérpeutique des SEGA est limitée :

• pour préparer les patients à la chirurgie dans certains cas évolués de SEGA,
• et pour les patients relevant d'une intervention chirurgicale pour leur SEGA mais qui ne peuvent pas être opérés.

VOTUBIA ne doit pas faire perdre aux patients la chance de guérison par la chirurgie." 

Un programme d'études est en cours concernant notamment le suivi au long cours, prévu dans l'AMM conditionnelle de VOTUBIA, afin de préciser la durée de réponse, le temps avant progression, la durée optimale du traitement, le bénéfice clinique et la tolérance à long terme.

VOTUBIA en pratique dans le SEGA chez les moins de 3 ans

• Données posologiques

Dans le traitement du SEGA, la posologie individuelle est basée sur la surface corporelle (SC) en utilisant la formule de Dubois :
SC = (P^0,425 × T^0,725) × 0,007184
P = poids, en kg
T = taille, en centimètres

La dose initiale recommandée de VOTUBIA pour le traitement des patients présentant un SEGA est de 4,5 mg/m². 

Chez les patients de 1 an à moins de 3 ans, conformément aux données de la simulation pharmacocinétique, une dose initiale plus élevée de 7 mg/m² est recommandée.
Dans cette population, la concentration résiduelle d'évérolimus dans le sang total doit être déterminée au moins 1 semaine après l'instauration du traitement (2 semaines pour les autres patients).
La posologie doit être adaptée pour obtenir une concentration résiduelle de 5 à 15 ng/ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration cible afin d'obtenir une efficacité-tolérance optimale.

Une fois qu'une dose stable a été obtenue, la concentration résiduelle doit être surveillée : 

• tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle évolue,
• ou tous les 6 à 12 mois chez les patients avec une surface corporelle stable, pendant toute la durée du traitement.

 

• Pas de données chez les enfants de moins de 1 an

La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique de VOTUBIA chez les enfants âgés de moins de 1 an présentant un SEGA associé à une STB n'ont pas été établis. Aucune donnée n'est disponible.
 

• Surveillance des patients sous VOTUBIA

Une interruption ou une diminution des doses peuvent être nécessaires en présence d'effets indésirables sévères et/ou intolérables.

Une surveillance doit être mise en place. Elle porte notamment sur la survenue d'une pneumopathie non infectieuse, d'infections, de réactions d'hypersensibilité (notamment en cas de traitement concomitant par un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine), d'ulcérations buccales, d'hémorragie ou d'insuffisance rénale. 

La fonction rénale, la glycémie, la lipémie, et les paramètres hématologiques doivent être contrôlés avant et pendant le traitement par VOTUBIA.
 

• Cas particuliers des vaccins

L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée au cours du traitement par VOTUBIA. 

Pour les enfants présentant un SEGA qui n'ont pas besoin d'un traitement immédiat, il est conseillé d'effectuer le programme complet de vaccination infantile avant le début du traitement conformément aux recommandations thérapeutiques locales.
 

• En pratique : dissoudre les comprimés

VOTUBIA est administré 1 fois par jour à la même heure chaque jour, avec ou sans aliments de façon constante.
Les dosages de VOTUBIA comprimé (2,5 mg, 5 mg et 10 mg) peuvent être associés pour obtenir la dose souhaitée.

Pour les patients atteints d'une STB ayant un SEGA et qui sont incapables d'avaler des comprimés, comme les jeunes enfants, le ou les comprimé(s) peuvent être dissous complètement dans un verre contenant environ 30 mL d'eau en agitant doucement jusqu'à ce que le(s) comprimé(s) soi(en)t totalement désintégré(s) (approximativement 7 minutes), immédiatement avant la prise du médicament.
Après avoir bu la suspension, tout résidu doit être dissous dans le même volume d'eau et avalé.

VOTUBIA comprimés dispersibles prochainement commercialisés
A noter que des comprimés dispersibles à 2 mg, 3 mg et 5 mg de VOTUBIA ont reçu une AMM et ont été inscrits récemment au remboursement.

La commercialisation de ces comprimés dispersibles de VOTUBIA est prévue en France le 18 janvier 2016.

Les comprimés et les comprimés dispersibles de VOTUBIA ne sont pas interchangeables et ne doivent pas être associés pour obtenir la dose prescrite.

En cas de changement d'une présentation pour l'autre, la concentration résiduelle d'évérolimus dans le sang doit être réévaluée.

Pour mémoire
VOTUBIA comprimé est également indiqué chez les adultes ayant un angiomyolipome rénal associé à une sclérose tubéreuse de Bourneville (STB).
La prescription de VOTUBIA est hospitalière.
Une surveillance particulière pendant le traitement est nécessaire.
Le taux de remboursement est de 100 %.

Pour aller plus loin
Arrêté du 8 janvier 2016 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux (Journal officiel du 13 janvier 2016, texte 27)
Arrêté du 8 janvier 2016 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics (Journal officiel du 13 janvier 2016, texte 28)
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 17 décembre 2014)