Valproate de sodium et risque tératogène : quelles sont les alternatives thérapeutiques ?

Pour rappel : les spécialités de valproate ou dérivés et leurs indications
En France, les spécialités contenant du valproate de sodium ou un dérivé sont les suivantes :

1 / Dans le traitement de l'épilepsie (voir  VIDAL Recos Epilepsie de l'adulte et Epilepsie de l'enfant) :

• DEPAKINE formes orales et forme injectable (valproate de sodium) et génériques,
• DEPAKINE CHRONO et génériques, forme orale à libération prolongée.
• MICROPAKINE LP (valproate de sodium), forme orale à libération prolongée.

Ces médicaments disposent d'une indication chez l'enfant, en prévention de la récidive de crises après une ou plusieurs convulsions fébriles (Cf. VIDAL Recos Convulsions fébriles), présentant les critères de convulsions fébriles compliquées, en absence d'efficacité d'une prophylaxie intermittente par benzodiazépines.

2 / Dans le traitement de deuxième intention au cours des épisodes maniaques du trouble bipolaire, en cas de contre-indication ou d'intolérance au lithium (Cf. VIDAL Recos Troubles bipolaires) :

• DEPAKOTE (divalproate de sodium)
• DEPAMIDE (valpromide). 

Pour rappel : des risques pour l'enfant en cas de grossesse sous valproate
La grossesse doit être évitéee sous valproate de sodium, en raison :

• du risque tératogène du valproate de sodium multipliant par4 ou 5 le risques de malformations, risque connu depuis les années 80,
• et du risque accru du de troubles du déveoppement psychomoteur chez les enfants exposés in utero (risque mis en évidence plus récemment, voir notre article).

Pour aider les prescripteurs, la HAS (Haute Autorité de santé) et l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) publient donc une fiche mémo résumant les alternatives thérapeutiques en cas de possible grossesse. 

Quand envisager le recours à une alternative thérapeutique ?
Le recours à un médicament autre que l'acide valproïque ou dérivés peut être envisagé :

• en urgence chez les patientes envisageant un grossesse ou déjà enceintes. L'instauration d'un nouveau traitement nécessite l'avis du psychiatre ou du neurologue ;
• sans urgence chez les patientes n'envisageant pas de grossesse.

Dans tous les cas, le traitement par l'acide valproïque ne doit pas être interrompu brutalement.

Traitement de l'épilepsie : alternatives thérapeutiques au valproate de sodium
Les alternatives thérapeutiques recommandées par l'ANSM et la HAS sont les suivantes :

• épilepsie focale : lamotrigine, carbamazépine, lévétiracétam, oxcarbazépine en première intention ;
• épilepsie généralisée : privilégier la lamotrigine, seule ou en association avec d'autres antiépileptiques.

En pratique, il est important de tenir compte d'une diminution éventuelle de l'efficacité contraceptive en raison du potentiel d'induction enzymatique de certains antiépileptiques.

Traitement des épisodes maniaques : les alternatives au divalproate et au valpromide
Pour le traitement des troubles bipolaires lors des épisodes aigus maniaques ou mixtes, hypomaniaques, les traitements de première intention sont :

• le lithium (thymorégulateur), à arrêter en cas de grossesse après avis spécialisé ;
• les antipsychotiques atypiques (olanzapine, rispéridone, aripiprazole, quétiapine).

En seconde intention, les substances suivantes peuvent être envisagées, en alternative au valproate de sodium et en tenant compte des risques :

• la carbamazépine (risque tératogène) ;
• l'oxcarbazépine (hors AMM) ;
• les neuroleptiques conventionnels (hors AMM).

Traitement prophylactique du trouble bipolaire : alternatives
Le traitement prophylactique du trouble bipolaire repose :

• en première intention, sur le lithium ;
• en seconde intention ou en traitement à visée adjuvante, en alternative au valproate, sur la lamotrigine, l'olanzapine, l'aripiprazole ou la carbamazépine.

Un risque tératogène également présent avec certaines de ces alternatives
Le risque tératogène de la carbamazépine doit être pris en compte. La patiente épileptique ou bipolaire prenant ce médicament doit être informée sur ce risque et bénéficier d'une contraception efficace.

Il est également recommandé d'arrêter un traitement par lithium en prévision ou en cas de grossesse. Dans ce cas, un traitement alternatif au lithium doit être envisagé.

Par ailleurs, si le traitement thymorégulateur est suspendu pendant la grossesse, celui-ci doit être rétabli au plus tôt après l'accouchement aux posologies antérieures, du fait du risque de décompensation dans le post-partum.

Maintien de l'acide valproïque ou dérivés pendant la grossesse : adaptation posologique et surveillance
En cas de grossesse chez une patient pour laquelle l'acide valproïque est la seule option thérapeutique, la posologie doit être adaptée et une surveillance spécifique doit être mise en place :

• maintenir autant que possible les doses minimales efficaces de valproate de sodium ;
• répartir les prises au cours de la journée. Dans le traitement de l'épilepsie, il est recommandé de privilégier les formes à libération prolongée et de fractionner les prises dans la journée afin de minimiser les pics de doses ;
• mettre en place un suivi gynéco-obstétrical dès le début de la grossesse afin de dépister les malformations foetales. Au premier trimestre de la grossesse, la surveillance prénatale concerne le tube neural, le coeur, la face, le crâne, les reins, les organes génitaux et le squelette. Après le premier trimestre, la surveillance porte sur le crâne ;
• organiser une prise en charge de la grossesse en équipe multidisciplinaire ;
• envisager un suivi spécifique de l'enfant après la naissance.

Les données disponibles ne mettent pas en évidence d'action préventive de l'acide folique sur les malformations liées aux anti-épileptiques.

Rappel des mesures de minimisation du risque tératogène entrées en application en 2015

• Prescription restreinte annuelle : si le valproate de sodium ou un dérivé représente la seule option thérapeutique (alternatives inefficaces ou mal tolérées), la prescription initiale doit être réservée aux spécialistes en neurologie, en psychiatrie ou en pédiatrie selon l'indication. Cette prescription initiale est annuelle ;
• Renouvellement de la prescription : le renouvellement peut être effectué par tout médecin dans la limite d'un an au terme duquel une réévaluation du traitement par le spécialiste est requise ;
• Réévaluation régulière : le rapport bénéfice/risque du traitement doit être réévalué régulièrement et au moins 1 fois par an, notamment lorsqu'une jeune fille atteint la puberté, lorsqu'une femme envisage une grossesse et en urgence en cas de grossesse ;
• Information de la patiente : les patientes doivent être informées du risque lié à ce traitement en cas de grossesse ; 
• Contraception : une contraception efficace doit être mise en place afin d'éviter la survenue d'une grossesse ;
• Accord préalable : le prescripteur doit recueillir l'accord préalable de la patiente ou de son représentant légal avant toute prescription annuelle de valproate de sodium ou dérivés.

Ces mesures sont applicables depuis mai 2015 pour tous les traitements initiés depuis cette date (voir notre article). Un délai d'application est accordé pour les traitements déjà en cours.

Après le 31 décembre 2015, aucune délivrance des spécialités de valproate ou dérivés ne pourra se faire aux patientes sans présentation : 

• de la prescription initiale annuelle par un spécialiste ;
• du formulaire d'accord de soins signé.

Pour aller plus loin
Alternatives à l'acide valproïque chez les filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes ayant un trouble bipolaire ou une épilepsie (HAS, novembre 2015)
Communiqué - Valproate et dérivés : alternatives thérapeutiques chez les filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes (ANSM, 9 décembre 2015)
Fiche mémo : alternatives à l'acide valproïque chez les filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes ayant un trouble bipolaire ou une épilepsie (HAS et ANSM, novembre 2015)
Valproate et dérivés (Dépakine®, Dépakote®, Dépamide®, Micropakine® et génériques) : Rappel de l'échéance du 31 décembre relative à la mise en application des nouvelles conditions de prescription et de délivrance (ANSM, 26 novembre 2015)

Sur VIDAL.fr
Epilepsie, traitée ou non, et grossesse : analyse des éventuels surrisques d'évènements indésirables (3 décembre 2015)
Médicaments à base de valproate et dérivés : renforcement des conditions de prescription et de délivrance (27 mai 2015)
Médicaments contenant du valproate de sodium et dérivés : renforcement des restrictions d'indication (11 décembre 2014)