ERIVEDGE (vismodegib) : disponible en ville dans la prise en charge du carcinome basocellulaire avancé

Le médicament anticancéreux ERIVEDGE 150 mg gélule (vismodegib) est désormais disponible en pharmacie de ville. 
Ce médicament est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de carcinome basocellulaire (CBC) :

• métastatique symptomatique ;
• localement avancé pour lequel la chirurgie ou la radiothérapie ne sont pas appropriées.

Le vismodegib, premier inhibiteur sélectif de la voie de signalisation Hedgehog
Le principe actif d'ERIVEDGE est le vismodegib.
Cette molécule agit en inhibant la voie de signalisation Hedgehog qui, dans le cas du carcinome, devient anormalement active et entraîne la prolifération et la dissémination des cellules cancéreuses. 
La voie de signalisation Hedgehog est impliquée dans plus de 90 % des carcinomes basocellulaires.

Une AMM (autorisation de mise sur le marché) conditionnelle a été octroyée à ERIVEDGE sur la base d'une étude pivot de phase II, ERIVANCE (Sekulic A and al. N Engl J Med 2012), non comparative à 2 cohortes : une cohorte carcinome basocellulaire métastatique (CBCm), une cohorte carcinome basocellulaire localement avancé (CBCla). Les participants étaient traités par 150 mg de vismodegib par jour, soit 1 gélule d'ERIVEDGE.

Le critère de jugement principal de cette étude était la réponse au traitement, sur la base :

• pour la cohorte CBCm : de la réduction de la taille des lésions cibles >= 30 %, mesurées par imagerie (TDM ou IRM) selon les critères RECIST, par rapport à l'inclusion ;
• pour la cohorte CBCla : de l'absence de progression de la maladie par rapport à l'inclusion et au moins un des critères suivants :
  • réduction de la taille des lésions cibles <= 30 %, mesurées par imagerie (TDM ou IRM) selon les critères RECIST,
  • réduction de la taille de la partie externe visible des lésions cibles <= 30 %, appréciée sur photographies ± biopsie,
  • disparition complète des ulcérations de toutes les lésions cibles, appréciée sur photographies. 

Un total de 104 patients ont été inclus dans l'étude dont 33 patients dans la cohorte CBCm et 71 patients dans la cohorte CBCla.
La durée moyenne d'exposition a été 9,7 mois dans les 2 cohortes et la durée moyenne de suivi de 11,6 mois et de 11,7 mois respectivement (CBCm et CBCla).

Un taux de 30,3 % des patients atteints de la maladie métastatique (10 sur 33, IC95% : [15,6 ; 48,2], p = 0,0011) et de 42,9 % des patients ayant une maladie localement avancée (27 sur 63, IC95% : [30,5 ; 56,0], p < 0,0001) ont obtenu une réponse objective au traitement, évaluée par un comité de revue indépendant.

La durée médiane de la réponse objective a été de 7,6 mois dans les deux cohortes.

Le pourcentage d'arrêts de traitement pour effet indésirable a été 16,3 % dans la population globale de l'étude (17/104) et la fréquence des EI de grade 3 à 5 de 48,1 % (50/104).
Ces événements ont été principalement des spasmes musculaires (68,3 %), une alopecie (63,5%), une dysgueusie (51,0 %), une perte d'appétit et la fatigue (35,6 %).

Réduire le volume tumoral pour permettre une chirurgie curative
Dans son avis 18 décembre 2013, la Commission de la transparence (CT) s'est notamment appuyée sur l'étude ERIVANCE pour évaluer le rapport efficacité/effets indésirables d'ERIVEDGE.

ERIVEDGE n'a pas été comparé avec un autre traitement, faute de comparateur actif disponible en 2012. 

La CT a conclu à un service médical rendu (SMR) important plaçant ERIVEDGE comme traitement de recours réservé aux patients atteints de CBC localement avancé ou métastatique ne relevant pas d'un traitement par chirurgie ou radiothérapie. Ce traitement doit être décidé en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP).

La CT précisait que "Le principal intérêt d'une thérapeutique médicamenteuse au stade localement avancé du CBC est de réduire le volume tumoral afin de permettre au patient un accès à la chirurgie, elle seule, pouvant avoir un objectif curatif. Cet aspect n'a pas fait l'objet d'une évaluation dans l'étude pivot du vismodégib."

Posologie : 1 gélule à 150 mg par jour
La dose recommandée de vismodegib est de 150 mg par jour, correspondant à 1 gélule d'ERIVEDGE 1 fois par jour, avec ou sans nourriture.
Si le patient omet de prendre une dose, la dose oubliée ne doit pas être prise. Il est recommandé de reprendre le traitement à la prochaine dose prévue.

Dans les essais cliniques, le traitement par ERIVEDGE a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Des interruptions de traitement allant jusqu'à 4 semaines ont été autorisées en fonction de la tolérance individuelle.

Les gélules ne doivent pas être ouvertes, afin d'éviter l'exposition involontaire des patients et des professionnels de santé.

Un programme de prévention de la grossesse contre le risque tératogène
Le vismodegib est une substance tératogène et/ou embryotoxique.
Par conséquent, ERIVEDGE est contre-indiqué chez la femme enceinte ou en âge de procréer ne respectant pas le PPG (programme de prévention de la grossesse).

Le PPG prévoit les mesures suivantes :

• réalisation d'un test de grossesse dans les 7 jours précédant le début du traitement. Le résultat doit être négatif pour débuter le traitement ;
• réalisation d'un test de grossesse tous les mois. Le résultat doit être négatif pour poursuivre le traitement ;
• aucune grossesse ne doit intervenir au cours du traitement, et durant les 24 mois suivant la dernière prise du médicament ;
• une contraception efficace doit être mise en place, associant 2 méthodes de contraception recommandée (1 méthode efficace et 1 méthode barrière de type préservatif ou diaphragme avec spermicide si possible) ;
• l'allaitement est contre-indiqué pendant et 24 mois après le traitement.

La prescription et la délivrance initiale doivent avoir lieu dans les 7 jours qui suivent un test de grossesse négatif. Les prescriptions doivent être limitées à 28 jours de traitement et la poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription.

Les hommes doivent également être informés du risque tératogène du vismodegib, notamment en raison de la présence de principe actif dans le sperme. Cela impose des rapports sexuels protégés. Un préservatif (avec spermicide si possible) doit être utilisé, même après vasectomie, au cours du traitement et pendant 2 mois après.

Contre-indication avec le millepertuis
ERIVEDGE ne doit pas être administré de façon concomitante avec du millepertuis.
Cette association peut diminuer l'exposition au vismodegib.

Identité administrative

• Liste I
• Prescription hospitalière réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en oncologie
• Surveillance particulière pendant le traitement :
  • pour tous les patients : la prescription nécessite la signature de l'accord de soins ;
  • pour les femmes en âge de procréer :
    • la prescription est limitée à 28 jours de traitement,
    • un test de grossesse doit être réalisé dans les 7 jours précédant l'initiation du traitement, puis tous les mois durant le traitement,
    • la délivrance doit être effectuée au plus tard 7 jours après la prescription et après avoir vérifié la date et le résultat du test de grossesse.
• Boîte de 28, CIP 3400927476778
• EDIT du 23 septembre 2015 : Remboursable à 100 % / EDIT fin
• Prix public TTC = 4 361,20 euros
• Agrément aux collectivité
• Laboratoire Roche

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 18 décembre 2013)
Arrêté du 27 août 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux (Journal officiel, 2 septembre 2015
EDIT : Rectificatif paru au JO du 23 septembre 2015 : Avis modificatif relatif aux décisions de l'Union nationale des caisses d'assurance maladie portant fixation du taux de participation de l'assuré applicable à des spécialités pharmaceutiques/EDIT
Arrêté du 27 août 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités (Journal officiel, 2 septembre 2015)
Résumé des caractéristiques du produit d'ERIVEDGE, sur le site de l'EMA (pdf)
Critères RECIST version 1.1 - Evaluation de la réponse tumorale (pdf)
Eisenhauer EA and al. New response evaluation criteria in solid tumours : Revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer, 45 (2009) : 228-247

Etude pivot
Sekulic A, et al. Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2012;366(23):2171-9 (étude ERIVANCE)

Sur Vidal.fr
ERIVEDGE 150 mg gélule (vismodegib) : nouvel antinéoplasique indiqué dans la prise en charge du carcinome basocellulaire (7 novembre 2013)
Erivedge (vismodegib) – Information importante pour une utilisation sûre, comprenant un programme de prévention de la grossesse - Lettre aux professionnels de santé (sur le site de l'ANSM, 8 octobre 2013)