PROCORALAN 5 mg et 7,5 mg comprimé pelliculé : extension du remboursement au traitement de l'insuffisance cardiaque chronique

Un remboursement accordé au vu des données de l'étude SHIFT
L'ivabradine (PROCORALAN), dans son extension d'indication "insuffisance cardiaque" (cf. VIDAL Reco Insuffisance cardiaque chronique), a été évaluée dans un essai clinique versus placebo effectué chez 6 505 patients présentant une insuffisance cardiaque stable (étude SHIFT, European Heart Journal, août 2011). 

Le critère principal d'évaluation de cette étude était un critère combiné associant le premier des deux évènements suivants : décès cardiovasculaire (dont ceux d'origine inconnue) ou hospitalisation pour aggravation de l'insuffisance cardiaque. La durée médiane de suivi a été de 22,9 mois. 

Les résultats montrent que les patients sous ivabradine ont subi, lors de ce suivi, significativement moins de ces 2 évènements (décès ou hospitalisation pour aggravation) que les patients sous placebo : 24,5 % versus 28,7 % événements (HR= 0,82 [0,75 - 0,90], p<0,0001).

La Commission de la transparence a cependant souligné, dans son avis rendu en septembre 2012, qu'"aucune étude n'avait comparé l'ivabradine à d'autres spécialités indiquées chez les patients en insuffisance cardiaque en complément des traitements standards".

Malgré ces réserves, la Commission a conclu à un intérêt de santé publique attendu pour la spécialité PROCORALAN dans cette indication : "compte tenu des résultats de l'étude SHIFT, (...) une réduction des hospitalisations pour aggravation de l'insuffisance cardiaque est attendue". 

La Commission précise que "cet intérêt de santé publique est faible", notamment au vu du nombre réduit de patients correspondant à cette indication, mais que la réduction attendue des hospitalisations fait que le service médical rendu (SMR) par ces spécialités est important. 

Ce SMR important explique l'émission d'un avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables dans l'indication "traitement de l'insuffisance cardiaque chronique de classe NYHA II à IV avec dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque est supérieure ou égale à 75 bpm, en association au traitement standard comprenant les bêtabloquants, ou en cas de contre-indication ou d'intolérance aux bêtabloquants".

Rappel de la posologie à utiliser et adapter pour les patients concernés
La posologie initiale habituellement recommandée est de 5 mg d'ivabradine 2 fois par jour.

Après deux semaines de traitement, la dose peut être :

• augmentée à 7,5 mg 2 fois par jour si la fréquence cardiaque de repos reste de façon persistante au-dessus de 60 bpm, 
• ou diminuée à 2,5 mg 2 fois par jour (soit un demi-comprimé dosé à 5 mg 2 fois par jour) si la fréquence cardiaque de repos est de façon persistante en dessous de 50 bpm ou en cas de symptômes liés à la bradycardie tels que sensations vertigineuses, fatigue ou hypotension. 

Si la fréquence cardiaque est comprise entre 50 et 60 bpm, la posologie de 5 mg 2 fois par jour peut être maintenue.

Si, durant le traitement, la fréquence cardiaque de repos descend de façon persistante en dessous de 50 bpm ou en cas de symptômes liés à la bradycardie, la dose doit être diminuée à la posologie inférieure chez les patients recevant 7,5 mg ou 5 mg 2 fois par jour.

Si la fréquence cardiaque de repos est de façon persistante au-dessus de 60 bpm, la posologie peut être augmentée à la posologie supérieure chez les patients recevant 2,5 mg ou 5 mg 2 fois par jour.

Pour mémoire : nouvelles précautions d'emploi et contre-indications en cas d'angor symptomatique
Outre le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique, PROCORALAN est également utilisable dans le traitement symptomatique de l'angor stable chronique chez l'adulte coronarien en rythme sinusal ayant une fréquence cardiaque supérieure ou égale à 70 bpm. Chez ces patients, l'ivabradine est indiquée :
- en cas d'intolérance ou de contre-indication aux bêtabloquants (indication pour laquelle l'ivabradine est remboursée à 65 %), 
- en association aux bêtabloquants chez des patients insuffisamment contrôlés par une dose optimale de bêtabloquants (indication non remboursable).

Suite à la mise en évidence par l'étude SIGNIFY (NEJM, septembre 2014) d'un léger mais significatif surrisque de décès ou de survenue d'un infarctus dans le sous-groupe de 12 049  patients présentant un angor symptomatique et traités par ivabradine par rapport à ceux sous placebo (HR = 1,18 [1.03–1.35], p = 0.018), de nouvelles précautions d'emploi et contre-indications ont été émises fin 2014 par l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) pour minimiser ce surrisque (voir notre article du 24 décembre 2014) :

• initiation du traitement uniquement chez les patients avec une fréquence cardiaque supérieure à 70 battements par minute. La dose d'initiation ne doit pas dépasser 5 mg, 2 fois par jour ;
• arrêt du traitement si les symptômes de l'angor ne s'améliorent pas après 3 mois de traitement ;
• association contre-indiquée avec le diltiazem (médicament utilisé dans le traitement préventif des crises d'angor) ;
• association contre-indiquée avec le vérapamil (médicament utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle et dans le traitement de l'angor).

Pour aller plus loin :
Arrêté du 21 juillet 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux (Journal officiel du 24 juillet 2015)
Arrêté du 21 juillet 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics (Journal officiel du 24 juillet 2015)
Avis de la Commission de la Transparence sur le PROCORALAN (HAS, 19 septembre 2012)

L'étude SHIFT : 
Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricular remodelling and function: results from the SHIFT echocardiography substudy, Tardif JC et coll., European Heart Journal, août 2011

L'étude SIGNIFY : 
Ivabradine in Stable Coronary Artery Disease without Clinical Heart Failure, Fox K et coll., New England Journal of Medicine, septembre 2014

Sur VIDAL.fr :
Interactions médicamenteuses : 28 nouvelles substances ajoutées au thésaurus 2015 de l'ANSM (janvier 2015)
PROCORALAN : nouvelles recommandations pour minimiser le risque d'effets indésirables cardiovasculaires (décembre 2014)
PROCORALAN : recommandations de l'ANSM dans l'attente de la ré-évaluation européenne du rapport bénéfice/risque (juin 2014)