KOMBOGLYZE (saxagliptine et metformine) : prise en charge étendue au traitement en association à un sulfamide hypoglycémiant

L'antidiabétique KOMBOGLYZE 2,5 mg/1 000 mg comprimé pelliculé (saxagliptine et metformine) est désormais remboursable quand il est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant (i.e. trithérapie), en complément d'un régime alimentaire et à la pratique d'un exercice physique, pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2 lorsque les doses maximales tolérées à la fois de metformine et de sulfamide hypoglycémiant n'assurent pas un contrôle adéquat de la glycémie (Cf. Reco VIDAL Diabète de type 2 : prise en charge initiale).

Cette extension de prise en charge concerne également l'agrément aux collectivités.

Un SMR important en trithérapie antidiabétique
La demande de prise en charge de KOMBOGLYZE dans le traitement du diabète de type 2 en associant avec un sulfamide hypoglycémiant a été examinée par la Commission de la transparence en 2014. 

La Commission s'est appuyée sur les résultats d'une étude de phase IIIb (étude D1680L0006, non publiée) randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles dont l'objectif était la démonstration de l'efficacité et de la tolérance sur 24 semaines de l'addition de la saxaglitptine (5 mg/jour) à un traitement par sulfamide et metformine ne permettant pas un contrôle suffisant de la glycémie .
Le critère de jugement principal était la variation du taux d'HbA1c à 24 semaines par rapport à la valeur initiale.

La Commission note qu'"aucune étude n'a été réalisée avec l'association fixe saxaglitpine/metformine" mais précise que "la bioéquivalence entre l'association fixe et la prise séparée de chacun des principes actifs aux doses de l'association fixe a été établie".

L'étude D1680L0006 a permis de démontrer :

• une diminution plus importante du taux d'HbA1c à 24 semaines dans le groupe recevant la trithérapie metformine/saxagliptine/sulfamide hypoglycémiant [n = 129] par rapport au placebo [n= 128] (moyenne ajustée : -0,74 versus -0,08 %, différence entre les groupes : -0,66 %, IC 95 % : [-0,86 ; -0,47], p<0,0001) ;
• une diminution plus importante de la glycémie post-prandiale mesurée 2 heures après le petit déjeuner dans le groupe saxaglitpine (critère secondaire) que dans le groupe placebo (moyenne ajustée : -11,66 versus + 5,08 mg/dl, différence entre les groupes : -16,74 mg/dl, IC 95 % : [-31,85 ; -1,62], p = 0,0301).

En termes de tolérance, 62,8 % des patients du groupe saxagliptine ont présenté un événement indésirable versus 71,7 % dans le groupe placebo. Les plus fréquemment rapportés dans le groupe saxagliptine ont été :

• des infections (en majorité rhinopharyngite, infections des voies respiratoires supérieures, infections des voies urinaires), en moindre proportion dans le groupe saxagliptine par rapport au groupe placebo (26,4 % versu 34,4 %),
• des troubles gastro-intestinaux, de manière comparable entre les deux groupes (18,6 % versus 18,0 %),
• et des hypoglycémies, de manière légèrement supérieure dans le groupe saxagliptine (10,1 %) que dans le groupe placebo (6,3 %), sans qu'aucune hypoglycémie majeure n'ait été observée.

Au total, la Commission a jugé le SMR (service médical rendu) de KOMBOGLYZE dans cette indication important. 

Elle indique qu'"en l'absence de comparaison directe avec les trithérapies validées et disponibles, aucune d'entre elles ne peut être recommandée préférentiellement" et que "le dosage de metformine dans l'association fixe limite les ajustements thérapeutiques". 
KOMBOGLYZE est donc adapté aux patients traités par une posologie maximale de 1 000 mg de metformine administrée 2 fois par jour.

Posologie en association avec un sulfamide hypoglycémiant
La posologie de KOMBOGLYZE en association avec un sulfamide hypoglycémiant est de 2 comprimés par jour (2,5 mg de saxagliptine et 1 000 mg de metformine 2 fois par jour).

La dose quotidienne de metformine est identique à celle administrée en prise séparée.

Dans le cadre de cette trithérapie, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant peut être requise pour réduire le risque d'hypoglycémie.

Pour mémoire
KOMBOGLYZE est une association fixe de 2 antihyperglycémiants :

• la saxagliptine, inhibiteur très puissant, sélectif, réversible et compétitif de la DPP-4 (gliptine) ;
• la metformine, un biguanide.

KOMBOGLYZE est indiqué :

• chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée ou chez les patients déjà traités par l'association de saxagliptine et de metformine sous forme de comprimés séparés ;
• en association à l'insuline (i.e. trithérapie), en complément d'un régime alimentaire et à la pratique d'un exercice physique pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2 lorsque l'insuline et la metformine seules n'assurent pas un contrôle adéquat de la glycémie ;
• en association à un sulfamide hypoglycémiant (i.e. trithérapie), en complément d'un régime alimentaire et à la pratique d'un exercice physique pour améliorer le contrôle de la glycémie chez les patients adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2 lorsque les doses maximales tolérées à la fois de metformine et de sulfamide hypoglycémiant n'assurent pas un contrôle adéquat de la glycémie.

Pour aller plus loin
Arrêté du 21 juillet 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux (Journal officiel du 24 juillet 2015)
Arrêté du 21 juillet 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics (Journal officiel du 24 juillet 2015)
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 22 octobre 2014)

Sur Vidal.fr
Médicaments contenant de la saxagliptine : un éventuel sur-risque de mortalité par infection à confirmer (25 juin 2015)