FORMODUAL et INNOVAIR (béclométasone, formotérol) : désormais remboursables dans la BPCO sévère en 2e intention

La prise en charge par l'Assurance maladie de FORMODUAL 100/6 µg/dose solution pour inhalation en spray et d'INNOVAIR 100/6 µg/dose solution pour inhalation en spray (béclométasone, formotérol) est étendue à l'utilisation dans le traitement symptomatique des patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère (VEMS < 50 % de la valeur théorique) et des antécédents d'exacerbations répétées, et chez qui des symptômes respiratoires significatifs persistent malgré un traitement régulier par bronchodilatateur à action prolongée (Cf. Reco VIDAL BPCO).

Un rapport efficacité/effets indésirables faible dans la BPCO sévère
Dans un avis du 17 décembre 2014, la Commission de la transparence a jugé le SMR de ces spécialités modéré dans cette indication, tenant compte des éléments suivants :

• le rapport efficacité/effets indésirables est faible ;
• l'existence d'alternatives sous forme d'associations fixes inhalées de corticoïde et de bêta-2 agoniste de longue durée d'action  ;
• l'absence d'impact supplémentaire attendu en termes de morbi-mortalité ou de qualité de vie des spécialités FORMODUAL/INNOVAIR par rapport aux thérapeutiques existantes.

Les données disponibles comportaient 3 études cliniques d'efficacité dont :

• deux études pivots de phase III randomisées en double aveugle, de 48 semaines chacune :
  • l'une de non-infériorité de FORMODUAL/INNOVAIR (n = 237) versus l'association fixe budésonide/formotérol (SYMBICORT TURBUHALER 200/6 µg/dose ; n = 242), et de supériorité versus formotérol [Etude CT01 : Caverley PMA and al. Respiratory Medicine 2010] ;
  • l'autre de supériorité de FORMODUAL/INNOVAIR (n = 595) versus formotérol (n = 591) [Etude CT02 : Wedzicha JA and al. Respiratory Medicine 2014 et Corrigé] ;
• une étude complémentaire (CCD-0910-CSR-0064, non publiée, n = 418) à court terme ayant pour objectifs de démontrer :
  • la supériorité de l'association fixe béclométasone/formotérol (FORMODUAL/INNOVAIR) par rapport à l'association fixe fluticasone/salmétérol (SERETIDE 500/50 µg/dose) en termes d'effet précoce sur la fonction pulmonaire ;
  • et l'équivalence entre les deux produits en termes de réduction de la dyspnée [score TDI (transition dyspnoea index) permettant d'évaluer les variations de la dyspnée par rapport à l'état initial).

La 1^re étude pivot a permis de conclure à la non infériorité de FORMODUAL/INNOVAIR par rapport à SYMBICORT TURBUHALER en termes de variation du VEMS pré-dose (moyenne ajustée) à la semaine 48 par rapport à l'inclusion (0,080 L vs 0,079 L, soit une différence de -0,002 L avec une borne de l'IC unilatéral à 97,5 % de -0,052 L, inférieure au seuil de non-infériorité de -0,100 L prédéfini).
Aucune différence significative n'a été observée entre les groupes FORMODUAL/INNOVAIR et formotérol en termes de nombre d'exacerbation/patient-année (0,414 versus 0,431).

Dans la 2^e étude pivot, la variation du VEMS matinal pré-dose (moyenne ajustée) à la semaine 12 par rapport à l'inclusion a été plus importante dans le groupe FORMODUAL/INNOVAIR que dans le groupe formotérol (+0,081 L versus +0,012 L, soit une différence de +0,069 L [IC95% = 0,43 ; 0,095]) significative (p< 0,001) mais non cliniquement pertinente (< 0,100 L).
La supériorité de l'association fixe FORMODUAL/INNOVAIR par rapport au formotérol en termes de fréquence des exacerbations (un des objectifs principaux) a été démontrée dans une de ces deux études pivots.
En termes de variation du VEMS, l'intérêt clinique de FORMODUAL/INNOVAIR par rapport au formotérol est peu probant car la différence en faveur de l'association FORMODUAL/INNOVAIR, bien que statistiquement significative, n'atteint pas le seuil de pertinence de 100 mL, habituellement retenu dans la BPCO.

Enfin, l'étude complémentaire CCD-0910-CSR-0064 a permis de conclure à la non infériorité de FORMODUAL/INNOVAIR versus SERETIDE en termes de variation du VEMS matinal pré-dose à 48 semaines (130 mL versus 50 mL ; p < 0,001), la différence observée n'étant toutefois pas cliniquement pertinente. Il n'a par ailleurs pas été observé de différence significative sur le score TDI à la semaine 12 (2^e critère de jugement principal).

En termes de tolérance, les effets indésirables observés avec FORMODUAL/INNOVAIR sont propres à l'administration inhalée d'un corticoïde d'une part, à savoir : pharyngite, candidose orale, dysphonie, et à celle d'un bâta-2 agoniste de longue durée d'action d'autre part, tels des troubles cardiovasculaires.
Le risque d'effets indésirables systémiques consécutifs à l'administration au long cours d'un corticoïde inhalé à forte dose doit être particulièrement surveillé, notamment une freination surrénalienne. 

Pour mémoire
FORMODUAL et INNOVAIR ont une formulation identique, associant un corticoïde (béclométasone) et un agoniste bêta-2 de longue durée d'action (formotérol).

L'effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l'espace de 1 à 3 minutes après l'inhalation, et il persiste 12 heures après l'inhalation d'une dose unique.

Outre la BPCO, FORMODUAL et INNOVAIR sont également indiqués et remboursables à 65 % dans le traitement continu de l'asthme persistant, dans les situations où l'administration par voie inhalée d'un médicament associant un corticoïde et un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de longue durée d'action est justifiée :

• chez les patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise d'un bronchodilatateur bêta-2 agoniste de courte durée d'action par voie inhalée « à la demande », ou
• chez les patients contrôlés par l'administration d'une corticothérapie inhalée associée à un traitement continu par bêta-2 agoniste de longue durée d'action par voie inhalée.

Pour aller plus loin
Arrêté du 21 juillet 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux (Journal officiel du 24 juillet 2015)
Arrêté du 21 juillet 2015 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics (Journal officiel du 24 juillet 2015)
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 17 décembre 2014)
Caverley PMA, Kuna P, Monso E et al. Beclomethasone/formoterol in the management of COPD: a randomised controlled trial. Respiratory Medicine 2010 ;104 :1858-1868
Wedzicha JA, Singh D, Vestbo J et al , Extrafine beclomethasone/formoterol in severe COPD patients with history of exacerbations Respiratory Medicine (2014) 108, 1153-1162 et Corrigé