KETOCONAZOLE HRA : nouvelle spécialité orale de kétoconazole dans le traitement du syndrome de Cushing

KETOCONAZOLE HRA est indiqué dans le traitement du syndrome de Cushing endogène chez les adultes et les adolescents âgés de plus de 12 ans.

KETOCONAZOLE HRA a obtenu une ATU de cohorte en avril 2014 (débutée le 23 juin 2014) avant d'obtenir une AMM européenne en novembre 2014.
KETOCONAZOLE HRA appartient à la catégorie des  médicaments orphelins.

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Le kétoconazole par voie orale : réservé à l'endocrinologie
En dermatologie, le kétoconazole est utilisé comme antifongique dans des médicaments à usage topique. Depuis 2013, les spécialités orales de kétoconazole ne sont plus indiquées dans le traitement des infections fongiques (voir notre article du 31 juillet 2013) en raison d'un rapport bénéfice/risque jugé défavorable du fait de l'hépatotoxicité de cette substance.

En endocrinologie, le kétoconazole par voie orale est utilisé en raison de ses capacités à inhiber l'activité des glandes surrénales. Le kétoconazole est un inhibiteur de la synthèse du cortisol et de l'aldostérone.

Posologie : ajustement selon le taux de cortisol
Le traitement doit être initié et surveillé par des médecins spécialisés en endocrinologie ou en médecine interne et qui possèdent les équipements appropriés permettant de mesurer les réponses biochimiques, dans la mesure où la dose doit être adaptée aux besoins thérapeutiques du patient, en se basant sur la normalisation des taux de cortisol.

En initiation de traitement, la dose recommandée pour les adultes et les adolescents est de 400 à 600 mg/jour, en 2 ou 3 prises distinctes. Cette dose peut être augmentée rapidement à 800 mg/jour et jusqu'à 1 200 mg/jour, répartis en 2 ou 3 prises. 
Le taux de cortisol libre urinaire doit être contrôlé à intervalles de quelques jours/semaines.

La dose quotidienne de KETOCONAZOLE HRA est ajustée en fonction des taux de cortisol libre urinaire et/ou de cortisol plasmatique.
Lorsque la dose efficace de KETOCONAZOLE HRA est établie, le contrôle des taux de cortisol libre urinaire et/ou de cortisol plasmatique peut être réalisé tous les 3 à 6 mois.

Dose d'entretien : 2 schémas à envisager
La thérapie d'entretien consécutive peut être administrée de deux manières différentes :

• par schéma « inhibition seule » ;
• par schéma « inhibition et remplacement » : la dose d'entretien de KETOCONAZOLE HRA sera réaugmentée de 200 mg et associée à un traitement glucorticoïde substitutif. Dans ce cas, il convient d'éduquer les patients à adapter leur dose de traitement glucocorticoïde substitutif en conditions de stress. En outre, ils doivent recevoir une carte de soins d'urgence et être équipés d'une trousse de glucocorticoïde d'urgence.

Fonction hépatique : surveillance et information du patient
En raison du risque hépatotoxique lié au kétoconazole, KETOCONAZOLE HRA est contre-indiqué :

• chez les patients atteints de maladie aiguë ou chronique du foie,
• chez les patients dont le taux d'enzymes hépatiques (ASAT, ALAT) avant le traitement est au-dessus de 2 fois la limite supérieure de la normale.

Le contrôle de la fonction hépatique est obligatoire avant d'initier le traitement par kétoconazole oral. Il comprend les dosages suivants :

• enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, gamma GT, phosphatases alcalines),
• taux de bilirubine.

Le patient doit être informé sur le risque de toxicité hépatique et sur les mesures à adopter en cas de signes cliniques traduisant une lésion hépatique, tels que :

• malaise,
• anorexie,
• nausées,
• vomissements,
• ictère,
• fatigue,
• douleurs abdominales,
• urines foncées.

Dans ce cas, le traitement doit être interrompu et une consultation médicale immédiate est nécessaire.

Pendant le traitement, la surveillance hépatique est réalisée selon le schéma suivant :

• 1 fois par semaine pendant 1 mois après l'initiation,
• puis 1 fois par mois pendant 6 mois, 
• 1 fois par semaine pendant 1 mois après chaque augmentation de dose.

Une surveillance clinique doit être associée à la surveillance biologique.
En cas de traitement de plus de 6 mois, le contrôle des enzymes hépatiques doit être pratiqué selon des critères cliniques.

Une surveillance hépatique renforcée, avec un contrôle plus fréquent des bilans de la fonction hépatique, doit être mise en place en cas d'augmentation des enzymes hépatiques inférieure à 3 fois la limite supérieure de la normale. Dans ce cas, la dose quotidienne sera réduite d'au moins 200 mg.

Le traitement doit être arrêté immédiatement :

• en cas d'augmentation des enzymes hépatiques supérieure ou égale à 3 fois la limite supérieure de la normale. Le traitement ne devra pas être réintroduit en raison du risque de toxicité hépatique grave ;
• si des symptômes cliniques d'hépatite surviennent.

Le risque de toxicité hépatique lié au kétoconazole a fait l'objet d'une information spécifique par l'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) début mars 2015.

Contrôle de la fonction cardiaque
La surveillance cardiaque permet de contrôler l'intervalle QTc. Elle comprend un ECG à réaliser :

• avant le début du traitement,
• dans la semaine consécutive au début de traitement,
• par la suite, conformément aux indications cliniques.

Des contre-indications à prendre en compte
Un certain nombre de médicaments sont contre-indiqués avec KETOCONAZOLE HRA, dont :

• les inhibiteurs de l'HMG-CoA métabolisés par le CYP3A4 (par exemple simvastatine, atorvastatine et lovastatine) en raison du risque de toxicité musculaire, y compris la rhabdomyolyse,
• certains antibiotiques comme la télithromycine et la clarithromycine chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, en raison d'un risque accru d'hépatotoxicité et de prolongation de l'intervalle QT,
• les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple dihydroergotamine, ergométrine [ergonovine], ergotamine et méthylergométrine [méthylergonovine]), en raison du risque accru d'ergotisme et d'autres effets indésirables vasospastiques graves.

La liste de ces médicaments est détaillée dans le résumé des caractéristiques du produit de KETOKONAZOLE HRA.

En outre, il convient de dire aux patients de ne pas prendre de médicaments neutralisant l'acide (par exemple l'hydroxyde d'aluminium) pendant au moins 2 heures suivant la prise de KETOCONAZOLE HRA. L'absorption est altérée lorsque l'acidité gastrique diminue. 
Chez les patients avec achlorhydrie, tels que certains patients atteints du sida et les patients sous antiacides (par exemple H2-antagonistes, inhibiteurs de la pompe à protons), il est conseillé d'administrer KETOCONAZOLE HRA avec une boisson acidulée, par exemple des boissons à base de cola ou du jus d'orange.
Si des antiacides sont ajoutés ou retirés, la dose de kétoconazole doit alors être adaptée à nouveau en fonction des taux de cortisol.

Identité administrative

• Liste I
• Prescription réservée aux spécialistes en endocrinologie et maladies métaboliques ou en médecine interne
• Surveillance particulière pendant le traitement
• Boîte de 60, CIP 3400930007631
• Prise en charge selon les conditions définies à l'article L.162-16-5-2 du code de la Sécurité sociale 
• Agrément aux collectivités et rétrocession par prolongation des conditions d'inscription au titre de l'ATU de cohorte (demande d'admission à l'étude)
• Laboratoire HRA Pharma France

Pour aller plus loin
Résumé des caractéristiques du produit KETOKONAZOLE HRA (EMA, 13 mars 2015)
Résumé EPAR au public (EMA, mise à jour du 13 mars 2015)
Lettre aux professionnel de santé : KETOKONAZOLE HRA (kétoconazole) : informations sur le risque d'hépatotoxicité (sur le site de l'ANSM, 6 mars 2015)

Sur Vidal.fr
Métoclopramide, kétoconazole par voie orale, incrétinomimétiques : après l'ANSM, les recommandations de l'EMA (31 juillet 2013)
NIZORAL 200 mg comprimé, suspension de l'AMM dans la prise en charge des infections fongiques (14 juin 2011)

La monographie en lien ci-dessous est en cours de mise à jour concernant les informations contenues dans cet article à la date de sa publication.