Hépatite C chronique et comorbidités : quelles stratégies thérapeutiques ?

Bithérapies : pas d'influence évidente d'un âge supérieur à 65 ans
Les auteurs ont tout d'abord cherché à déterminer s'il fallait tenir compte de l'avancement de l'âge, sorte de "comorbidité non modifiable", dans la prescription d'une bithérapie ou trithérapie en cas d'hépatite C chronique.
 
Ils ont onstaté que l'extinction virale durable du VHC obtenue par l'association interféron alpha pégylé 2a et/ou 2b (PEG-Interféron) + ribavirine, peu documentée chez les patients de plus de 65 ans, oscille entre 37 et 70 %, tous génotypes confondus (rappel : il existe 6 génotypes différents du virus de l'hépatite C).  

Cette efficacité est un peu plus faible que chez les patients plus jeunes, mais il n'est pas possible de faire de l'âge un facteur indépendant de cet affaiblissement, en raison de la plus grande fréquence des interruptions de traitement par survenue d'événements intercurrents.
 
Trithérapies avec télaprévir ou bocéprévir : risque plus élevé d'anémies chez les plus âgés
La première génération d'anti-viraux directs (bocéprévir, télaprévir) a représenté une avancée majeure dans la prise en charge de l'hépatite C chronique. Mais ces médicaments n'ont été pas testés, selon les auteurs, sur suffisamment de patients âgés de plus de 65 ans pour autoriser une conclusion ferme quant à l'influence de l'âge sur l'efficacité de la réponse thérapeutique.
 
Néanmoins, les études disponibles semblent montrer une augmentation significative des risques d'anémie chez les plus âgés.
 
Ainsi, deux études japonaises (Furusyo et coll., Fujino et coll.) évaluant l'efficacité de deux trithérapies (PEG-Interféron + ribavirine +  télaprévir ou bocéprévir) n'ont pas trouvé de différence d'efficacité par rapport aux plus jeunes, mais un plus grand nombre d'abandons par effets indésirables (EI) sanguins et rénaux.
 
Ces résultats ont été confirmés par l'étude de Colombo et coll., où le risque d'anémie constaté à n'importe quel moment du traitement est plus que doublé (OR = 2,31 ; IC95% 1,46– 3,65) avec l'association PEG-Interféron + ribavirine + télaprévir. Idem avec l'étude française CUPIC (Hézode et coll.), où le risque d'anémie et de transfusion est multiplié globalement par 3 chez les plus de 65 ans (OR = 3,04, IC95%: 1,54 – 6,02) sous trithérapie PEG-INF / ribavirine + télaprévir ou bocéprévir.

Enfin, selon l'étude rétrospective italo-espagnole de Bruno et coll. portant sur la trithérapie PEG-INF / ribavirine + bocéprévir, l'âge est bien un facteur de risque indépendant d'accidents sévères et/ou sanguins, sans modification de la réponse virale (OR =  2,78, IC95%: 1,56– 4,98).
 
Trithérapies de seconde génération : une meilleure tolérance chez les plus âgés, à confirmer
La seconde génération d'antiviraux directs, dont font partie le siméprévir (disponible sous le nom de OLYSIO depuis juin 2014, voir notre article), le daclastavir (DAKLINZA, octobre 2014, voir notre article) et le sofosbuvir (SOLVADI, novembre 2014, voir notre article) est très prometteuse.
 
Les études montrent en effet que lorsque ces antiviraux (dont font partie également l'ombitasvir, le dasabuvir et l'asunaprevir, en cours d'évaluation) sont délivrés  en trithérapies (2 nouveaux antiviraux + ribavirine par exemple), ils sont mieux tolérés et plus efficaces, en particulier en l'absence d'interféron.

Mais, là aussi, le faible nombre de patients de plus de 60 ans ne permet pas d'identifier précisément l'éventuel impact de l'âge, quoique les chiffres relevés soient encourageants.
 
Néanmoins, se basant sur leur bonne tolérance générale, Boccaccio et Bruno considèrent que les nouvelles trithérapies sans PEG-INF sont légitimes en population gériatrique, en attendant que la confirmation de cette option thérapeutique. Toutefois, la co-morbidité et les interactions médicamenteuses dans cette population grevant l'espérance de vie obtenue par ces trithérapies coûteuses, un âge limite au traitement pourrait être discuté.
 
Lymphopathies à VHC : privilégier une trithérapie avec antiviraux directs et sans interféron ?
Le tropisme lymphatique du VHC et ses possibles complications auto-immunes incitent à traiter prioritairement et précocement les patients atteints de telles complications extra-hépatiques (cryoglobulinémie, syndrome lymphoprolifératif).
 
Dans une étude de Saadoun et coll. les manifestations cryoglobulinémiques ont chuté avec une trithérapie incluant du télaprévir ou du bocéprévir : extinction virale durable de 66,7 %, au prix de 46,6 % d'effets indésirables sévères. Ceux-ci survenaient plus souvent en présence d'une fibrose hépatique et d'un taux plaquettaire bas.
 
Pour Gragnani et coll., la réponse sous bocéprévir a été médiocre pour les patients cryoglobulinémiques comparés aux patients qui ne l'étaient pas : 23 % vs 70 % (p=0,01).
 
Une étude préliminaire de trithérapie PEG-INF + ribavirine + sofosbuvir chez trois patients en fibrose hépatique avancée avec cryoglobulinémie (VHC-1) peine à obtenir une réponse virale durable en 12 semaines, suggérant la nécessité d'allonger le traitement.
 
Malgré ces données limitées, les auteurs choisissent de privilégier les trithérapies d'antiviraux directs sans interféron chez les patients avec lymphopathies.
 
Les antiviraux de première génération corrigent l'insulino-résistance et le diabète induits
La littérature documente le lien entre hépatite C chronique génotype 3 et insulino-résistance / diabète de type 2. Ce lien est possiblement causal, vu le parallélisme entre charge virale et dégradation glycémique : 30 à 70 % des patients seraient insulino-résistants sous l'influence des cytokines et adipokines pro-inflammatoires et de la stéatose hépatique ; le diabète se développerait par l'activation réticulaire endoplasmique.
 
L'insulino-résistance et le diabète associés à l'hépatite C chronique aggravant les risques d'évolution morbide vers la fibrose, de décompensation hépatique et d'évolution cancéreuse, il est de première importance que le traitement corrige les troubles glycémiques. Or, les études analysées par les auteurs montrent qu'une extinction virale durable avec les antiviraux "anciens" diminue la glycémie et la survenue de complications du diabète.

Par exemple, une vaste étude taïwanaise sur 9 ans (Hsu et coll.) a montré que le traitement antiviral limitait aussi la survenue de complications cardiaques et rénales. Par contre, l'obésité limiterait la réponse virale au traitement par bocéprévir.

Les données manquent pour les nouvelles trithérapies sans interféron.
 
Co-infection avec le VIH, à gérer conjointement mais prudemment
La co-infection VHC / VIH est une association majeure de malfaiteurs : dans une étude (Erqou et coll.) effectuée chez des vétérans américains co-infectés, l'évolution hépatique rapide s'est compliquée d'un surrisque d'AVC, d'insuffisance cardiaque congestive et de thrombo-embolie.
 
Pour Boccaccio et Bruno, la co-infection est donc une indication prioritaire aux traitements antiviraux, quel que soit le stade fibrotique. La réponse du VHC aux antiviraux de première génération (télaprévir ou bocéprévir) ne diffère pas sensiblement, que les patients soient ou pas co-infectés.
 
Par ailleurs, les interactions avec les antiprotéases anti-VIH ne semblent pas un obstacle, d'après les données préliminaires compilées. Une étude de "nouvelle" trithérapie (PEG-INF + Ribavirine + siméprévir) confirme ainsi cette option (Luetkemeyer et coll.). Mais les nouvelles trithérapies orales ne sont pas encore assez investiguées, en particulier au niveau des interactions avec les médicaments contre le VIH, ce qui doit, soulignent les auteurs, inciter à la prudence.

Co-infection avec une hépatite B : attention à un possible rebond VHB à l'extinction virale VHC
L'infection sub-intrante à VHB est fréquente chez les porteurs du VHC. La co-infection hépatique virale permet d'inhiber la réplication de l'un par l'autre. De ce fait, la caractérisation soigneuse des co-infections virales est indispensable à tout prescripteur (ne pas oublier le virus delta). La réplication virale de chacune détermine l'ordre du traitement, généralement au profit du VHC qui dirige l'évolution morbide, l'ADN du VHB étant peu ou pas détectable.
 
Les auteurs mettent en garde contre une possible poussée réplicative du VHB à l'extinction virale du VHC. Pour l'éviter, ils conseillent un traitement nucléotidique anti-VHB de "couverture" en quelque sorte, comme lors d'une réplication VHB authentifiée.
 
En cas (rare) d'un VHB très actif à ADN et ARN positifs, ils conseillent d'instaurer un traitement initial à base d'interféron, associé ensuite à des analogues nucléotidiques ou à la ribavirine ± une anti-protéase, selon la persistance d'ARN du VHC (Sagnelli et coll.).
 
Le traitement anti-VHB par bithérapie interféron + ribavirine permet une extinction virale durable, sans différence entre la réponse du VHC chez les patients mono-infectés VHC ou co-infectés VHC/VHB. L'évolution morbi/mortelle est aussi diminuée (Liu et coll.).
 
Aucune donnée sur les antiviraux de deuxième génération et thérapies orales ne permet de recommandations, bien que les auteurs en espèrent beaucoup à l'avenir.
 

 * Vincenzo Boccaccio et Savino Bruno exercent tous deux au département de médecine interne du A.O. Fatebenefratelli e Oftalmico, Milan, Italie. Vincenzo Boccaccio  déclare un lien d'intérêt avec le sujet traité (membre du conseil consultatif d'AbbVie). Savino Bruno déclare plusieurs liens d'intérêt (membre du conseil consultatif de MSD et de celui d'AbbVie, conférencier pour MSD, AbbVIe, Gilead et Janssen Cilag).
 
Pour aller plus loin :
Revue objet de cet article :
Optimal management of patients with chronic hepatitis C and comorbidities, Vincenzo Boccaccio et Savino Bruno,  Liver Int. 2015; 35 (Suppl. 1): 35–43 (revue complète en libre accès, en anglais)
Optimal management of patients with chronic hepatitic C and comorbidities in the era of IFN-FREE-all-Oral DAA's, présentation (diaporama sous forme de PDF) de Savino Bruno le 12 janvier 2015 (8è Conférence de Paris sur les Hépatites).
 
Etudes citées par les auteurs et évoquées dans cet article :
Telaprevir can be successfully and safely used to treat older patients with genotype 1b chronic hepatitis C, Furusyo N et al., J Hepatol. 2013 Aug;59(2):205-12. doi: 10.1016/j.jhep.2013.03.020. Epub 2013 Mar 28.
Predictive value of the IFNL4 polymorphism on outcome of telaprevir, peginterferon, and ribavirin therapy for older patients with genotype 1b chronic hepatitis C, Fujino H et coll., J Gastroenterol. 2014 Dec;49(12):1548-56. doi: 10.1007/s00535-013-0924-9. Epub 2013 Dec 21.
Safety and on-treatment efficacy of telaprevir: the early access programme for patients with advanced hepatitis C, Colombo M, Fernandez I, Abdurakhmanov D, et al., Gut 2014; 63 : 1150–8.
Triple therapy in treatment-experienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the French Early Access Programme (ANRS CO20-CUPIC) – NCT01514890, Hezode C, Fontaine H, Dorival C, et al., J Hepatol 2013; 59(3): 434–41.
Undetectable HCVRNA at treatment week 8 resulted in high-sustained virologic response in HCV G1 treatment-experienced patients with advanced liver disease: the International Italian/ Spanish Boceprevir/Peginterferon/Ribavirin Name Patients Program, Bruno S, Bollani S, Zignego AL, et al., J Viral Hepat 2014 ; Oct 14, Epub.
Peg-IFNaRibavirin/ Protease inhibitor combination in severe hepatitis C virus associated mixed cryoglobulinemia vasculitis, Saadoun D, Resche RM, Pol S, et al.,  J Hepatol 2014; doi: 10.1016/j.jhep.2014.08.015.
Triple antiviral therapy in hepatitis C virus infection with or without mixed cryoglobulinaemia: a prospective, controlled pilot study, Gragnani L, Fabrizzi A, Triboli E, et al., Dig Liver Dis 2014; 46: 833–7.
Antiviral treatment for hepatitis C virus infection is associated with improved renal and cardiovascular outcomes in diabetic patients, Hsu YC, Lin JT, Ho HJ et al.,  Hepatology 2014; 59: 1293–302.
Association of HIV and HCV virus co-infection with cardiovascular disease among US veterans [abstract 688], Erqou S, Mohanty A, Butt AA., Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 2014.
CROI 2014: viral hepatitis and complications of HIV disease and antiretroviral therapy, Luetkemeyer AF, Havlir DV, Currier JS., Top Antivir Med 2014; 22: 602–15.
Advances in the treatment of hepatitis B virus/hepatitis C virus coinfection, Sagnelli E, Pisaturo M, Martini S, et al., Expert Opin Pharmacother 2014; 15: 1337–49.
Treatment of patients with dual hepatitis C and B by peginterferon a and ribavirin reduced risk of hepatocellular carcinoma and mortality, Liu CJ, Chu YT, Shau WY, et al.,  Gut 2014; 63: 506–14.
 
Sur Vidal.fr :
VIDAL Reco Hépatite C
SOVALDI 400 mg comprimé pelliculé (sofosbuvir) : fixation du prix et du taux de prise en charge (novembre 2014)
DAKLINZA (daclatasvir) : nouvel antiviral à action directe dans la prise en charge de l'hépatite C chronique (octobre 2014)
OLYSIO 150 mg gélule (siméprévir) : nouveau principe actif dans le traitement de l'hépatite C chronique chez l'adulte (juin 2014)
Stratégie thérapeutique dans l'hépatite C : les recommandations de la HAS (juillet 2014)