L’Europe impose la réintroduction, sous conditions, de DIANE 35 dans la pharmacopée française

Un retrait décidé par l'ANSM en raison d'un surrisque thrombo-embolique, d'une efficacité "modérée" et d'un mésusage
La suspension de l'AMM (Autorisation de mise sur le marché) de DIANE 35 (Acétate de cyprotérone + Ethinylestradiol) a fait suite à la réévaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament par l'ANSM. Selon cette réévaluation, la prise de DIANE 35 multipliait par 4 ce risque par rapport à une femme sans contraception hormonale (cf. rapport p22) : "parmi les cas cités issus de la base de pharmacovigilance, quatre décès sont imputables à une thrombose veineuse liée à Diane® 35", précisait même l'ANSM en janvier dernier.

Un surrisque jugé inacceptable par rapport à un bénéfice clinique jugé "modeste", toujours selon cette réévaluation.

Enfin la surprescription de ce médicament comme contraceptif (alors que le laboratoire fabriquant, Bayer, n'a jamais déposé de demande d'AMM dans la contraception pour son produit), a également influé sur les conclusions de l'ANSM, pour qui "le rapport bénéfice / risque de Diane 35 (et ses génériques) n'est pas favorable" et qui a donc  engagé une procédure de suspension fin janvier.

Retrait du marché effectif le 21 mai 2013… en attendant l'Europe
La suspension de l'AMM de DIANE 35 a été mise en oeuvre le 21 mai 2013, avec rappel des lots et interdiction de vente (voir notre article du 22 mai), en attendant les résultats de la réévaluation européenne sollicitée par la France.

En conséquence, les 315 000 femmes à qui était prescrit ce traitement  ont discuté avec leur médecin d'alternatives thérapeutiques (autres médicaments antiacnéiques et/ou hormonaux).

L'Agence européenne juge le rapport bénéfice/risque de DIANE 35 positif dans certains groupes de patients
Le 17 mai, le PRAC (Comité pour l'évaluation des risques en matière de pharmacovigilance) rend ses conclusions à l'EMA (Agence européenne du médicament) : ce médicament peut être utile, en seconde intention, en cas d'acné modérée à sévère ou d'hirsutisme, à condition de "minimiser le risque thrombo-embolique". Il fait alors également office de contraception (voir notre article du 17 mai).

Le 30 mai, le CMDh (groupe de coordination pour les procédures de reconnaissance mutuelle et décentralisées sur les médicaments à usage humain), qui réunit des représentants des agences du médicament des différents Etats-membres, approuve ces recommandations et conseils d'utilisation avec précaution du PRAC.

La Commission européenne entérine l'avis de l'EMA et impose un retour sur le marché français de DIANE 35 sous conditions
Suite à l'avis de l'agence européenne du médicament, étayé par le PRAC et le CMDh, la Commission européenne a décidé le 25 juillet d'autoriser la remise sur le marché en France de ce médicament contre l'acné par les laboratoires le fabriquant, en respectant son indication (traitement de deuxième intention de l'acné),  en tenant compte du surrisque de complications et en révisant la notice. 

La France ne pouvant s'opposer juridiquement à cette décision, il revient maintenant au laboratoire Bayer (et aux fabricants de génériques) de revenir vers l'ANSM afin d'étudier les conditions de remise sur le marché de leurs produits (modifications de la notice notamment).

Marisol Touraine entérine cette décision et salue une "sécurité renforcée"
Interrogée sur RTL le 1^er août, la ministre de la santé a dénié le qualificatif de "camouflet" suggéré pour résumer cette obligation de ré-autoriser ce médicament en France : "il n'y a pas de camouflet car, avant la saisine des instances européennes, ce médicament était prescrit de façon extrêmement large, sans information sur la dangerosité ".

Il était important de saisir l'EMA, qui a considéré que des restrictions devaient être apportées à la prescription de DIANE 35", a également affirmé la ministre, qui se "réjouit que le volontarisme et l'initiative française aient permis d'apporter une sécurité renforcée pour l'ensemble des citoyens européens" :
  Prescription de DIANE 35 ou génériques : les conseils du PRAC aux professionnels de santé
Voici pour conclure une traduction des conseils du PRAC destinés aux professionnels de santé :

1. Diane 35 et ses génériques ne doivent être utilisés que pour le traitement de l'acné modérée à sévère liée à une "sensibilité aux androgènes" (avec ou sans séborrhée) ou à un hirsutisme, chez les femmes en âge de procréer.
2. Pour le traitement de l'acné, ces médicaments doivent être utilisés uniquement après l'échec d'un traitement topique ou d'une antibiothérapie  systémique.
3. Diane 35 et ses génériques agissant également en tant que contraceptifs hormonaux, ils ne devraient pas être utilisés en combinaison avec d'autres contraceptifs hormonaux.
4. Les médecins devraient discuter avec leurs patients de leurs facteurs de risque thromboembolique comme l'âge, le tabagisme, l'obésité et la sédentarité, et bien sûr de leur antécédents personnels et familiaux de thrombose veineuse.

(édit 2 août) Par ailleurs, la Commission a décidé que "Diane 35 ne soit pas prescrite pour le traitement de l'alopécie (chute de cheveux)", a précisé l'ANSM.

Gageons que de nombreux médecins français appliquaient déjà ces conseils. Néanmoins la prescription large de ce produit montre que ce n'était pas forcément toujours le cas. Souhaitons que cette succession rapide d'épisodes contradictoires –inquiétude relayée par les medias, réévaluation négative, retrait imposant des changements thérapeutiques, avis contraire de l'Europe, puis obligation de ré-introduction sur le marché –n'ait pas trop perturbé les patientes à qui ce médicament était prescrit à bon escient.

Edit 2 août : l'ANSM entérine la décision de la Commission et précise les prochaines étapes

Dans un point d'information, l'ANSM entérine la décision de la Commission européenne et décrit les actions qui en découleront dans les semaines qui viennent avant une possible re-commercialisation de DIANE 35 et de ses génériques : 
- Le RCP et la notice destinée aux patients vont être modifiés afin d'actualiser le nouveau libellé d'indications et de renforcer les informations relatives aux risques thromboemboliques.
- La décision de la Commission prévoit également que la commercialisation de Diane 35 et de ses génériques soit soumise à un certain nombre de mesures de surveillance à mettre en œuvre en particulier un plan de gestion des risques.  
- Suite à cette décision de la Commission européenne, l'ANSM a engagé une procédure d'information des laboratoires pharmaceutiques concernés pour leur préciser qu'elle allait procéder à la levée de la décision de suspension du 20 février 2013 et à la modification des AMM de Diane 35 et de ses génériques.  
- Elle leur a ainsi demandé de l'informer de leurs décisions quant à leur intention de remettre ou non à disposition leurs spécialités en France et a précisé que la commercialisation de celles-ci ne pourrait avoir lieu qu'en cas d'une mise en conformité avec les nouvelles mesures de sécurisation harmonisées à l'échelle européenne. 
 
Jean-Philippe Rivière
 
Sources et ressources complémentaires (par ordre chronologique) :
- "Diane® et ses génériques : communiqué", ANSM, 27 janvier 2013
- "Pour la sécurité des patientes, l'ANSM engage une procédure de suspension de l'AMM de Diane 35 et de ses génériques", communiqué de l'ANSM, 30 janvier 2013
- "Réévaluation du rapport bénéfice/risque de DIANE 35-Acétate de cyprotérone 2 mg + éthinylestradiol 0.035 mg",  Rapport de l'ANSM, 28 février 2013
- "Benefits of Diane 35 and generics outweigh risks in specific patient group : PRAC recommends measures to minimise risks of thromboembolism", EMA, 17 mai 2013
- "Diane 35 et ses génériques (médicaments contenant l'association Acétate de cyprotérone/Ethinylestradiol) - Retrait de tous les lots", ANSM, 21 mai 2013
- "Benefits of Diane 35 and its generics outweigh risks in certain patient groups - PRAC recommendation endorsed by CMDh", EMA, 30 mai 2013
- "COMMISSION IMPLEMENTING DECISION  of 25.7.2013  concerning, in the framework of Article 107i of Directive 2001/83/EC of the European  Parliament and of the Council, the marketing authorisations for medicinal products for  human use containing "cyproterone acetate/ethinylestradiol (2mg/0.035mg)", Bruxelles, 25 juillet 2013 (Annexes)
- "Marisol Touraine : « DIANE 35 pourra être prescrite, mais seulement en deuxième intention", RTL.fr, 1^er août 2013
- "Diane 35 - Décision de la Commission européenne : Restriction d'indication au traitement de l'acné modérée à sévère, chez les femmes en âge de procréer", Point d'information de l'ANSM, 2 août 2013