TWYNSTA 80 mg/5 mg cp

Comprimé (ovale, bicouche, bleu et blanc, d'environ 16 mm de longueur, gravés du code du produit « A3 » et du logo du laboratoire sur la couche blanche).
Boîte de 30 ou de 90, sous plaquettes thermoformées prédécoupées en doses unitaires.

Chaque comprimé contient 80 mg de telmisartan et 5 mg d'amlodipine (sous forme de bésilate d'amlodipine).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé contient 337,28 mg de sorbitol (E420).

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez l'adulte :

Traitement additionnel

Twynsta 80 mg/5 mg est indiqué chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée par Twynsta 40 mg/5 mg.

Traitement substitutif

Les patients adultes qui prennent des comprimés de telmisartan et d'amlodipine séparément peuvent les remplacer par des comprimés de Twynsta contenant les mêmes doses de substances actives.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. À moins que le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques Contre-indications et Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Insuffisance hépatique

Le telmisartan est éliminé majoritairement par voie biliaire. La clairance hépatique est susceptible d'être réduite chez les patients atteints d'obstruction biliaire ou d'insuffisance hépatique.

Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, la demi-vie de l'amlodipine est prolongée et les valeurs de l'aire sous la courbe (ASC) sont plus élevées ; il n'a pas été établi de recommandations posologiques à suivre. Par conséquent, le traitement par amlodipine doit être instauré à la posologie la plus faible et la prudence est recommandée aussi bien à l'instauration du traitement qu'au moment de l'augmentation de la dose.

L'association telmisartan/amlodipine doit par conséquent être administrée avec prudence chez ces patients.

Hypertension rénovasculaire

En cas d'administration de médicaments actifs sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) à des patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, le risque d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale est accru.

Insuffisance rénale et transplantation rénale

Lorsque l'association telmisartan/amlodipine est administrée chez des patients présentant une altération de la fonction rénale, une surveillance régulière de la kaliémie et des taux sériques de créatinine est recommandée. Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de l'association telmisartan/amlodipine chez des patients ayant subi une transplantation rénale récente. L'amlodipine n'est pas dialysable et le telmisartan n'est pas éliminé du sang par hémofiltration et n'est pas dialysable.

Patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée

Une hypotension symptomatique peut survenir, en particulier après la première administration, chez les patients présentant une hypovolémie et/ou une déplétion sodée, par exemple à la suite d'un traitement diurétique à forte dose, d'un régime hyposodé, de diarrhées ou de vomissements. Ces troubles doivent être corrigés avant toute administration de telmisartan. Si une hypotension survient au cours du traitement par l'association telmisartan/amlodipine, le patient doit être étendu sur le dos et, si nécessaire, recevoir une perfusion intraveineuse de sérum physiologique. Le traitement peut être poursuivi après stabilisation de la pression artérielle.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé (voir rubriques Interactions et Pharmacodynamie).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle.

Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.

Autres affections liées au système rénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère, ou une atteinte rénale sous-jacente, y compris une sténose artérielle rénale), le traitement par des médicaments agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une hyperazotémie, une oligurie, ou plus rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique Effets indésirables).

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. L'utilisation du telmisartan n'est donc pas recommandée chez ces patients.

Sténose des valves mitrale et aortique, cardiomyopathie obstructive hypertrophique

Comme pour les autres traitements vasodilatateurs, la prudence s'impose chez les patients souffrant de sténose mitrale ou aortique ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Angor instable, infarctus du myocarde aigu

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de l'association telmisartan/amlodipine dans l'angor instable et pendant un infarctus du myocarde, ou dans le mois suivant un infarctus du myocarde.

Patients présentant une insuffisance cardiaque

Dans une étude au long cours menée avec l'amlodipine, contrôlée versus placebo, réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque sévère (classe NYHA III ou IV), l'incidence rapportée des œdèmes pulmonaires était supérieure dans le groupe amlodipine par rapport au groupe placebo (voir rubrique Pharmacodynamie). Le traitement doit par conséquent être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque.

Les inhibiteurs calciques, notamment l'amlodipine, doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, car ils sont susceptibles d'augmenter le risque d'événements cardiovasculaires ultérieurs et la mortalité.

Patients diabétiques traités par insuline ou antidiabétiques

Chez ces patients une hypoglycémie peut survenir au cours d'un traitement par telmisartan. Par conséquent, une surveillance adaptée de la glycémie doit être envisagée chez ces patients ; une adaptation de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut s'avérer nécessaire en fonction des résultats.

Hyperkaliémie

L'utilisation de médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone peut entraîner une hyperkaliémie. L'hyperkaliémie peut être fatale chez les patients âgés, les patients atteints d'insuffisance rénale, les patients diabétiques, les patients traités de façon concomitante par des médicaments susceptibles d'augmenter la kaliémie et/ou chez les patients présentant des événements intercurrents.

Avant d'envisager l'utilisation concomitante de médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone, le rapport bénéfice-risque doit être évalué.

Les principaux facteurs de risque à considérer pour l'hyperkaliémie sont :

• Le diabète sucré, l'insuffisance rénale, l'âge (> 70 ans)
• L'association avec un ou plusieurs médicaments affectant le système rénine-angiotensine-aldostérone et/ou un traitement de supplémentation potassique. Les médicaments ou classes thérapeutiques de médicaments susceptibles d'entraîner une hyperkaliémie sont les sels de régime contenant du potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les IEC, les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2), l'héparine, les immunosuppresseurs (ciclosporine ou tacrolimus) et le triméthoprime.
• Les événements intercurrents, en particulier une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique, une dégradation de la fonction rénale, une dégradation subite de la fonction rénale (par exemple, épisodes infectieux), une lyse cellulaire (par exemple, ischémie aiguë d'un membre, rhabdomyolyse, traumatisme étendu).

Le potassium sérique doit être étroitement contrôlé chez ces patients (voir rubrique Interactions).

Patients âgés

La prudence est requise en cas d'augmentation de la posologie d'amlodipine chez les patients âgés (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique).

Sorbitol

Ce médicament contient 337,28 mg de sorbitol par comprimé.

Le sorbitol est une source de fructose. L'utilisation de Twynsta n'est pas recommandée chez les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Cardiopathie ischémique

Comme pour tout traitement antihypertenseur, une réduction trop importante de la pression artérielle chez des patients atteints d'une cardiomyopathie ischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'association telmisartan/amlodipine chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité sur la reproduction chez l'animal n'a été réalisée avec l'association telmisartan/amlodipine.

Telmisartan

L'utilisation d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'utilisation des ARA II est contre-indiquée aux 2^e et 3^e trimestres de la grossesse (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Les études du telmisartan effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de tirer des conclusions. Cependant une faible augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n'existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque lié aux ARA II, cependant un risque similaire pourrait exister pour cette classe. À moins que le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé chez les patientes qui envisagent une grossesse de modifier le traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux ARA II au cours des 2^e et 3^e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une fœtotoxicité chez l'être humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique Sécurité préclinique).

En cas d'exposition à partir du 2^e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mères traitées par ARA II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Amlodipine

La sécurité de l'amlopidine chez la femme enceinte n'a pas été établie.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses élevées (voir rubrique Sécurité préclinique).

Allaitement

L'amlodipine est excrétée dans le lait maternel. La proportion de la dose maternelle reçue par le nourrisson a été estimée à un intervalle interquartile de 3 à 7 %, avec un maximum de 15 %. L'effet de l'amlodipine sur les nourrissons est inconnu.

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation du telmisartan au cours de l'allaitement, l'association telmisartan/amlodipine est déconseillée. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Fertilité

Aucune donnée d'études cliniques contrôlées avec l'association fixe ou avec chacune des substances actives prise séparément n'est disponible.

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été menée spécifiquement avec l'association de telmisartan et d'amlodipine.

Dans des études précliniques, aucun effet du telmisartan n'a été observé sur la fertilité des mâles et des femelles.

Chez certains patients traités par antagonistes des canaux calciques, des modifications biochimiques réversibles ont été rapportées au niveau de la tête des spermatozoïdes. Les données cliniques sont insuffisantes pour permettre de conclure sur l'effet potentiel de l'amlodipine sur la fertilité. Dans une étude menée chez le rat, des effets délétères sur la fertilité des mâles ont été observés (voir rubrique Sécurité préclinique).

Twynsta a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables de type syncope, somnolence, sensations vertigineuses ou vertiges sont parfois observés avec la prise d'antihypertenseurs, et cela doit être pris en compte lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines (voir rubrique Effets indésirables). Si les patients présentent ces effets indésirables, ils doivent éviter d'effectuer des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Symptômes

Les signes et symptômes attendus d'un surdosage devraient être ceux d'une réponse pharmacologique exagérée. Les manifestations les plus importantes d'un surdosage en telmisartan sont l'hypotension et la tachycardie ; une bradycardie, des étourdissements, une augmentation de la créatinine sérique et une insuffisance rénale aiguë ont également été rapportés.

Le surdosage en amlodipine pourrait provoquer une importante vasodilatation périphérique et éventuellement une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique prononcée et probablement prolongée, pouvant aller jusqu'à un choc fatal a été rapportée.

De rares cas d'œdème pulmonaire non cardiogénique ont été rapportés suite à un surdosage d'amlodipine. Ces événements peuvent se manifester tardivement (24 à 48 heures après l'ingestion) et nécessiter une assistance respiratoire. L'instauration précoce de mesures de réanimation (remplissage vasculaire notamment) visant à maintenir la perfusion et le débit cardiaque peuvent être des facteurs déclenchants.

Traitement

Une surveillance étroite du patient doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique et de soutien. La prise en charge doit tenir compte du temps écoulé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. L'administration de médicaments émétiques et/ou un lavage gastrique peuvent être envisagés. Le charbon actif peut s'avérer utile pour le traitement d'un éventuel surdosage aussi bien en telmisartan qu'en amlodipine.

Un bilan électrolytique et un contrôle de la créatininémie doivent être effectués fréquemment. En cas d'hypotension, le patient doit être étendu sur le dos avec les membres surélevés, et un traitement par une solution saline de remplissage vasculaire doit être instauré rapidement. Un traitement de soutien doit être instauré.

L'administration intraveineuse de gluconate de calcium peut être utile pour inverser les effets de l'inhibition des canaux calciques.

Un lavage gastrique peut être justifié dans certains cas. Chez des volontaires sains, l'utilisation de charbon jusqu'à 2 heures après l'administration d'amlopidine 10 mg a montré une réduction du taux d'absorption de l'amlopidine.

L'amlodipine n'est pas dialysable et le telmisartan n'est pas éliminé du sang par hémofiltration et n'est pas dialysable.

Etant donné que les profils de toxicité préclinique du telmisartan et de l'amlodipine ne se chevauchent pas, aucune exacerbation de la toxicité n'était attendue avec l'association. Cela a été confirmé dans une étude de toxicité subchronique (13 semaines) chez des rats à qui des doses de 3,2/0,8, 10/2,5 et 40/10 mg/kg de telmisartan et d'amlodipine ont été administrées.

Les données précliniques disponibles pour les substances actives de cette association à doses fixes sont présentées ci-dessous.

Telmisartan

Dans les études de sécurité préclinique, les doses produisant une exposition comparable à celle observée dans la fourchette des doses thérapeutiques cliniques ont induit une diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite), des modifications de l'hémodynamique rénale (augmentation du taux d'urée sanguine et de créatinine) et une augmentation de la kaliémie chez des animaux normotendus. Chez le chien, on a observé une dilatation et une atrophie des tubules rénaux.

Chez le rat et le chien, on a en outre observé des lésions de la muqueuse gastrique (érosions, ulcères ou inflammation). Ces effets indésirables, liés à l'activité pharmacologique, déjà observés dans les études précliniques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ont été prévenus par un apport sodé oral. Dans les deux espèces, on a observé une augmentation de l'activité rénine plasmatique et une hypertrophie/hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires rénales. Ces modifications, qui correspondent aussi à un effet de classe des inhibiteurs de l'enzyme de conversion et des autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, ne semblent pas avoir d'incidence cliniquement significative.

Aucun effet tératogène n'a été clairement identifié, cependant à des doses toxiques de telmisartan un effet sur le développement postnatal de la descendance des animaux, tels qu'une diminution du poids des petits et un retard à l'ouverture des yeux, a été observé.

Aucun effet mutagène et aucun effet clastogène significatif n'ont été mis en évidence lors des études in vitro et aucun effet cancérogène n'a été observé lors d'études menées chez le rat et la souris.

Amlodipine

Toxicité sur la reproduction

Lors d'études de toxicité sur la reproduction chez le rat et la souris, une parturition retardée, un allongement de la durée du travail et une diminution de la survie à la naissance après administration de doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l'être humain basée en mg/kg, ont été observés.

Altération de la fertilité

Aucun effet n'a été observé sur la fertilité de rats traités par voie orale par le maléate d'amlodipine (mâles pendant 64 jours et femelles pendant 14 jours avant l'accouplement) à des doses allant jusqu'à 10 mg d'amlodipine/kg/jour (environ 8 fois* la dose maximale recommandée chez l'être humain de 10 mg/jour, basé en mg/m²).

Dans une autre étude chez le rat, dans laquelle des rats mâles ont été traités par bésilate d'amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose utilisée chez l'être humain, basée en mg/kg, une diminution des taux plasmatiques d'hormone folliculo-stimulante et de testostérone a été mise en évidence, de même qu'une réduction de la densité en spermatozoïdes et du nombre de spermatozoïdes matures et de cellules de Sertoli.

Carcinogénicité, mutagénicité

Chez des rats et des souris traités par amlodipine dans le cadre d'un régime pendant 2 ans, à des concentrations calculées pour délivrer des doses quotidiennes de 0,5, 1,25 et 2,5 mg/kg/jour, aucun signe de carcinogénicité n'a été observé. La dose maximale (chez la souris : comparable à la dose clinique recommandée de 10 mg, basée en mg/m² ; chez le rat : deux fois* supérieure à cette dose) était proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais pas pour le rat.

Les études de mutagénicité n'ont mis en évidence aucun effet lié au médicament, que ce soit au niveau génétique ou chromosomique.

* Sur la base d'un patient de 50 kg

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

En raison de leurs propriétés hygroscopiques, les comprimés de telmisartan doivent être conservés dans la plaquette scellée. Les comprimés doivent être retirés de la plaquette peu de temps avant la prise.