| | par gélule |
Dabrafénib mésylate exprimé en dabrafénib
| 50 mg |
| ou | 75 mg |
Excipients : cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
Enveloppe de la gélule : oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171), hypromellose (E464).
Encre d'impression : oxyde de fer noir (E172), gomme laque, propylèneglycol.
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Mélanome :
- Le dabrafénib est indiqué en monothérapie ou en association au tramétinib dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
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Traitement adjuvant du mélanome :
- Le dabrafénib en association avec le tramétinib est indiqué dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d'un mélanome de stade III porteur d'une mutation BRAF V600, après résection complète.
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Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) :
- Le dabrafénib est indiqué en association au tramétinib dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules avancé porteur d'une mutation BRAF V600.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
Lorsque le dabrafénib est administré en association au tramétinib, le RCP du dabrafénib doit être consulté avant l'initiation du traitement. Veuillez vous référer au RCP du tramétinib pour plus d'informations sur les mises en gardes et précautions d'emploi du tramétinib.
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Test BRAF V600 :
- L'efficacité et la sécurité du dabrafénib n'ont pas été établies chez les patients atteints d'un mélanome non porteur d'une mutation BRAF ou d'un CBNPC non porteur d'une mutation BRAF ; par conséquent, il ne doit pas être utilisé chez ces patients (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacodynamie).
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Dabrafénib en association au tramétinib chez les patients atteints d'un mélanome ayant progressé sous un inhibiteur de BRAF :
- Les données chez les patients traités par l'association du dabrafénib au tramétinib ayant progressé sous un premier traitement par inhibiteur de BRAF sont limitées. Ces données montrent que l'efficacité de l'association est moindre chez ces patients (cf Pharmacodynamie). D'autres options doivent donc être envisagées avant d'initier le traitement par l'association chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF. La séquence des traitements après progression sous un inhibiteur de BRAF n'a pas été établie.
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Nouvelles tumeurs malignes :
- De nouvelles tumeurs malignes, cutanées ou non cutanées, peuvent survenir lorsque le dabrafénib est utilisé en monothérapie ou en association au tramétinib.
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Tumeurs cutanées :
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- Carcinome épidermoïde cutané (CEC) :
Des cas de CEC (incluant des cas de kératoacanthome) ont été rapportés chez des patients traités par le dabrafénib seul et en association au tramétinib (cf Effets indésirables). Au cours des essais cliniques de phase III MEK115306 et MEK116513 chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique, des CEC sont survenus respectivement chez 10 % (22/211) des patients recevant du dabrafénib en monothérapie et chez 18 % (63/349) des patients recevant du vémurafénib en monothérapie. Dans la population totale des études poolées pour l'analyse de sécurité incluant des patients atteints d'un mélanome ou d'un CBNPC avancé, des CEC sont survenus chez 2 % (19/1076) des patients recevant du dabrafénib en association au tramétinib. Le délai médian de diagnostic de la première survenue d'un CEC au cours de l'étude MEK115306 était de 223 jours (les valeurs allant de 53 à 510 jours) dans le bras de l'association et de 60 jours (valeurs allant de 9 à 653 jours) dans le bras dabrafénib en monothérapie. Dans l'étude de phase III BRF115532 (COMBI-AD) dans le traitement adjuvant du mélanome, 1 % (6/435) des patients ayant reçu le dabrafénib en association avec le tramétinib avaient développé un CEC comparé à 1 % (5/432) des patients ayant reçu le placebo lors de l'analyse principale. Au cours du suivi à long terme après le traitement (jusqu'à 10 ans), 2 patients supplémentaires ont présenté un CEC dans chacun des bras de traitement. Dans l'ensemble, le délai médian d'apparition de la première survenue d'un CEC était approximativement de 21 semaines dans le bras de l'association de traitement adjuvant et était de 34 semaines dans le bras placebo.
Un examen dermatologique est recommandé avant l'instauration du traitement par le dabrafénib, puis chaque mois durant toute la durée du traitement et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement du CEC. La surveillance devra être poursuivie pendant 6 mois après l'arrêt du traitement par le dabrafénib, ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement antinéoplasique.
Les CEC doivent être retirés par exérèse chirurgicale et le traitement par le dabrafénib, ou, s'il est pris en association, le dabrafénib et le tramétinib, doivent être poursuivis sans aucune adaptation posologique. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement à leur médecin la survenue de toute nouvelle lésion cutanée.
- Nouveau mélanome primitif :
Des nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés dans les essais cliniques chez les patients traités avec le dabrafénib. Au cours des essais cliniques dans le mélanome non résécable ou métastatique, ces mélanomes sont survenus dans les 5 premiers mois de traitement par le dabrafénib en monothérapie. Les cas de nouveaux mélanomes primitifs peuvent être pris en charge par exérèse chirurgicale, sans qu'il ne soit nécessaire de modifier le traitement par le dabrafénib. La détection de nouvelles lésions cutanées doit être effectuée comme indiqué ci-dessus pour les CEC.
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Tumeurs malignes non cutanées :
- Des expérimentations in vitro ont montré une activation paradoxale de la voie de signalisation de la protéine kinase activée par les facteurs mitogènes (mitogen-activated protein kinase, MAP-kinase) dans des cellules ne présentant pas de mutation BRAF mais des mutations RAS, après exposition à des inhibiteurs de BRAF. Cette activation peut conduire à un risque accru de cancers non cutanés par exposition au dabrafénib chez les patients porteurs de mutations RAS (cf Effets indésirables). Des cancers associés à la mutation RAS ont été rapportés dans les essais cliniques, y compris avec un autre inhibiteur de BRAF (leucémie myélomonocytaire chronique et carcinome épidermoïde non cutané de la tête et du cou), ainsi qu'avec le dabrafénib administré en monothérapie (adénocarcinome pancréatique, adénocarcinome du canal cholédoque) ou en association avec un inhibiteur de MEK, le tramétinib (cancer colorectal, cancer pancréatique).
- Avant l'instauration du traitement, un examen de la tête et du cou comprenant au moins une inspection visuelle de la muqueuse buccale et une palpation des ganglions lymphatiques, ainsi qu'une tomodensitométrie (TDM) thoracique et abdominale, doivent être réalisés chez chaque patient. Pendant le traitement, les patients doivent bénéficier d'une surveillance clinique appropriée incluant un examen de la tête et du cou tous les 3 mois et une tomodensitométrie thoracique et abdominale tous les 6 mois. Des examens anal et pelvien sont recommandés avant et à la fin du traitement, ou si cliniquement indiqué. Des numérations formules sanguines complètes et des analyses de biochimie du sang doivent être réalisées selon la situation clinique.
- Les bénéfices et les risques doivent être évalués avant l'administration de dabrafénib chez les patients présentant ou ayant présenté un cancer associé à des mutations RAS. Lorsqu'il est pris en association au dabrafénib, aucune adaptation posologique du tramétinib n'est nécessaire.
- La surveillance visant à détecter l'apparition de tumeurs non cutanées récidivantes/secondaires doit se poursuivre jusqu'à 6 mois après l'arrêt du dabrafénib ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement antinéoplasique. Les anomalies observées doivent être prises en charge selon la pratique clinique.
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Hémorragie :
- Des événements hémorragiques, pour certains majeurs, et des hémorragies d'issue fatale sont survenus chez les patients traités avec l'association du dabrafénib avec du tramétinib (cf Effets indésirables). Veuillez vous référer au RCP du tramétinib pour plus d'informations (voir rubrique Mises en garde/Précautions d'emploi).
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Troubles visuels :
- Lors des essais cliniques, des réactions ophtalmologiques, incluant des uvéites, des iridocyclites et des iritis ont été rapportées chez des patients traités avec le dabrafénib en monothérapie et en association au tramétinib. Les patients doivent être surveillés régulièrement afin de détecter des signes et symptômes visuels (tels qu'une modification de la vision, une photophobie et des douleurs oculaires) pendant le traitement.
- Aucune adaptation posologique n'est nécessaire tant que les traitements locaux peuvent contrôler l'inflammation oculaire. Si l'uvéite ne répond pas au traitement ophtalmologique local, interrompre le dabrafénib jusqu'à disparition de l'inflammation oculaire, puis reprendre le dabrafénib à une dose réduite d'un palier. En cas de survenue d'une uvéite, aucune adaptation posologique du tramétinib n'est nécessaire lorsqu'il est administré en association au dabrafénib.
- Un décollement de la rétine et une occlusion de la veine rétinienne peuvent survenir avec le dabrafénib associé au tramétinib. Veuillez vous référer au RCP du tramétinib (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). En cas de survenue d'une occlusion de la veine rétinienne ou d'un décollement de la rétine, aucune adaptation posologique du dabrafénib n'est nécessaire lorsqu'il est pris en association au tramétinib.
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Pyrexie :
- Des cas de fièvre ont été rapportés dans les essais cliniques avec le dabrafénib en monothérapie et en association au tramétinib (cf Effets indésirables). Chez 1 % des patients inclus dans les essais cliniques avec le dabrafénib en monothérapie, des événements fébriles graves non infectieux ont été identifiés (à type de fièvre associée à des frissons sévères, une déshydratation, une hypotension et/ou une insuffisance rénale aiguë d'origine prérénale chez des patients dont la fonction rénale était normale à l'inclusion) (cf Effets indésirables). Ces épisodes fébriles graves non infectieux sont généralement survenus au cours du premier mois de traitement. Les patients ayant présenté des épisodes fébriles graves non infectieux ont bien répondu à une interruption de traitement et/ou une réduction de la dose ainsi qu'au traitement symptomatique instauré.
- L'incidence et la sévérité de la pyrexie sont augmentées avec le traitement par l'association. Au cours de l'essai MEK115306 chez des patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique, une pyrexie a été rapportée chez 57 % (119/209) des patients avec 7 % de grade 3 dans le bras de l'association, comparée à 33 % (69/211) des patients avec 2 % de grade 3 dans le bras dabrafénib en monothérapie. Au cours de l'étude de phase III BRF113928 chez les patients atteints d'un CBNPC avancé, l'incidence et la sévérité de la pyrexie étaient légèrement augmentées lorsque le dabrafénib était utilisé en association au tramétinib (48 %, 3 % de grade 3) comparé au dabrafénib en monothérapie (39 %, 2 % de grade 3). Dans l'étude de phase III BRF115532 dans le traitement adjuvant du mélanome, l'incidence et la sévérité de la pyrexie étaient plus élevées dans le bras du dabrafénib en association avec le tramétinib (67 % ; 6 % de grade 3/4) comparé au bras placebo (15 % ; < 1 % de grade 3).
- Chez les patients atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique ayant reçu le dabrafénib en association au tramétinib et ayant développé une pyrexie, environ la moitié des premiers épisodes de pyrexie sont survenus au cours du premier mois de traitement et environ un tiers des patients ont présenté 3 épisodes ou plus.
- Le traitement (le dabrafénib en monothérapie, et le dabrafénib en association avec le tramétinib) doit être interrompu si la température corporelle du patient est ≥ 38 °C (cf Pharmacodynamie). En cas de récurrence, le traitement peut également être interrompu au premier symptôme de pyrexie. Un traitement par antipyrétiques tels que l'ibuprofène ou le paracétamol doit être instauré. L'utilisation de corticostéroïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques s'avèrent insuffisants. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance en vue de détecter tout signe ou symptôme évocateur d'une infection. Le traitement peut être repris dès lors que la fièvre a disparu. Si la fièvre est associée à d'autres signes ou symptômes sévères, le traitement doit être redémarré à une dose réduite une fois l'épisode fébrile résolu et si l'état clinique du patient le permet (cf Posologie et Mode d'administration).
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Diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche/dysfonction ventriculaire gauche :
- Une diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche par le dabrafénib en association au tramétinib a été rapportée (cf Effets indésirables). Veuillez vous référer au RCP du tramétinib pour des informations supplémentaires (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Aucune adaptation de la posologie du dabrafénib n'est nécessaire lorsqu'il est pris en association au tramétinib.
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Insuffisance rénale :
- Une insuffisance rénale a été identifiée chez < 1 % des patients traités par le dabrafénib seul et chez ≤ 1 % des patients traités par le dabrafénib en association au tramétinib. Les cas observés étaient généralement associés à une pyrexie et une déshydratation et ont bien répondu à une interruption du traitement et à une prise en charge symptomatique. Une néphrite granulomateuse a été rapportée (cf Effets indésirables). La créatininémie des patients doit être régulièrement surveillée durant le traitement. Si la créatinine augmente, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement par le dabrafénib selon le tableau clinique. Le dabrafénib n'a pas été étudié chez des patients ayant une insuffisance rénale (définie par une créatinine > 1,5 fois la valeur supérieure de la normale) ; en conséquence, la prudence est recommandée dans ce contexte (cf Pharmacocinétique).
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Événements hépatiques :
- Des événements hépatiques ont été rapportés dans les essais cliniques réalisés avec le dabrafénib en association au tramétinib (cf Effets indésirables). Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique des patients traités par le dabrafénib en association au tramétinib toutes les 4 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement par le tramétinib. La surveillance hépatique peut être poursuivie par la suite, selon la situation clinique. Veuillez vous référer au RCP du tramétinib pour plus d'informations.
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Hypertension artérielle :
- Des augmentations de la pression artérielle liées au dabrafénib en association au tramétinib ont été rapportées chez des patients ayant ou non des antécédents d'hypertension artérielle (cf Effets indésirables). Veuillez vous référer au RCP du tramétinib pour plus d'informations.
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Atteinte pulmonaire interstitielle/pneumopathie :
- Des cas de pneumopathie interstitielle ou d'atteinte pulmonaire interstitielle ont été rapportés lors des essais cliniques avec le dabrafénib en association au tramétinib. Veuillez vous référer au RCP du tramétinib, rubrique Mises en garde/Précautions d'emploi, pour plus d'informations. Si le dabrafénib est utilisé en association au tramétinib, le traitement par le dabrafénib peut être poursuivi à la même dose.
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Éruption cutanée :
- Des éruptions cutanées ont été observées chez environ 24 % des patients au cours des essais cliniques avec le dabrafénib en association au tramétinib (cf Effets indésirables). Dans la majorité des cas, les éruptions étaient de grade 1 ou 2 et n'ont pas nécessité de réduction de posologie ou d'interruption du traitement. Veuillez vous référer au RCP du tramétinib, rubrique Mises en garde/Précautions d'emploi, pour plus d'informations.
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Rhabdomyolyse :
- Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par le dabrafénib en association au tramétinib (cf Effets indésirables). Veuillez vous référer au RCP du tramétinib, rubrique Mises en garde/Précautions d'emploi, pour plus d'informations.
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Pancréatite :
- Des cas de pancréatite ont été rapportés chez moins de 1 % des patients traités par le dabrafénib en monothérapie et en association au tramétinib au cours des essais cliniques dans le mélanome non résécable ou métastatique et environ 4 % des patients traités par le dabrafénib en association au tramétinib au cours de l'essai clinique dans le CBNPC. Un de ces cas de pancréatite est survenu le premier jour du traitement par le dabrafénib chez un patient atteint d'un mélanome métastatique et est réapparu lorsque le traitement par le dabrafénib a été réintroduit à une dose réduite. Dans l'essai sur le traitement adjuvant du mélanome, une pancréatite a été rapportée chez < 1 % des patients (1/435) ayant reçu le dabrafénib en association avec le tramétinib, et aucune n'a été rapportée chez les patients ayant reçu le placebo. Toute douleur abdominale inexpliquée doit être rapidement investiguée en incluant un dosage de l'amylase et de la lipase sériques. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la reprise du dabrafénib après un épisode de pancréatite.
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Thrombose veineuse profonde/Embolie pulmonaire :
- Une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde peut survenir lorsque le dabrafénib est administré en association au tramétinib. Si les patients développent des symptômes d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde tels qu'un essoufflement, une douleur thoracique ou un gonflement des bras ou des jambes, ils doivent consulter immédiatement un médecin. Les traitements par le tramétinib et le dabrafénib doivent être arrêtés définitivement en cas d'embolie pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital.
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Effets indésirables cutanés graves :
- Des cas d'effets indésirables cutanés graves incluant le syndrome de Stevens-Johnson, et la réaction d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS pour Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), pouvant menacer le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés lors de traitement par l'association dabrafénib/tramétinib. Avant d'initier le traitement, les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions cutanées et être étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs d'une réaction cutanée grave apparaissent, le dabrafénib et le tramétinib doivent être arrêtés.
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Affections gastro-intestinales :
- Des colites et perforations gastro-intestinales, parfois d'issue fatale, ont été rapportées chez des patients prenant du dabrafénib en association avec le tramétinib (cf Effets indésirables). Veuillez vous référer au RCP du tramétinib pour plus d'informations (rubrique Mises en garde/Précautions d'emploi).
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Sarcoïdose :
- Des cas de sarcoïdose ont été signalés chez des patients traités par dabrafénib en association avec le tramétinib, impliquant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions lymphatiques. Dans la majorité des cas, le traitement par dabrafénib et tramétinib a été maintenu. En cas de diagnostic de sarcoïdose, il convient d'envisager un traitement approprié. Il est important de ne pas interpréter à tort la sarcoïdose comme une évolution de la maladie.
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Lymphohistiocytose hémophagocytaire :
- Après la mise sur le marché, une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) a été observée chez des patients traités par dabrafénib en association au tramétinib. Il convient de faire preuve de prudence lorsque le dabrafénib est administré en association au tramétinib. En cas de confirmation de LHH, l'administration de dabrafénib et tramétinib doit être interrompue, et un traitement de la LHH doit être instauré.
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Syndrome de lyse tumorale (SLT) :
- La survenue d'un SLT, qui peut être fatal dans certains cas, a été observée chez les patients traités par du dabrafenib en association au trametinib (cf Effets indésirables). Les facteurs de risque de SLT comprennent une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et des urines acides. Les patients présentant des facteurs de risque de SLT doivent être étroitement surveillés et une hydratation prophylactique doit être envisagée. Les SLT sont à traiter rapidement, comme indiqué cliniquement.
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Effets d'autres médicaments sur le dabrafénib :
- Le dabrafénib est un substrat des cytochromes CYP2C8 et CYP3A4. Les inducteurs puissants de ces enzymes doivent, dans la mesure du possible, être évités car ces agents peuvent diminuer l'efficacité du dabrafénib (cf Interactions).
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Effet du dabrafénib sur d'autres médicaments :
- Le dabrafénib est un inducteur des enzymes de métabolisation, ce qui peut entraîner une perte d'efficacité de nombreux médicaments couramment utilisés (voir les exemples détaillés à la rubrique Interactions). Une revue de l'utilisation des médicaments est par conséquent indispensable avant toute initiation d'un traitement par le dabrafénib. L'utilisation concomitante de dabrafénib avec des médicaments qui sont des substrats sensibles de certaines enzymes de métabolisation ou de protéines de transport (cf Interactions) doit généralement être évitée s'il n'est pas possible de suivre l'efficacité ou d'adapter la posologie.
- L'administration concomitante du dabrafénib et de la warfarine conduit à une diminution de l'exposition à la warfarine. La prudence est de rigueur et une surveillance renforcée de l'INR (International Normalised Ratio) est recommandée lors de l'utilisation concomitante du dabrafénib et de la warfarine, et lors de l'arrêt du dabrafénib (cf Interactions).
- L'administration concomitante du dabrafénib et de la digoxine peut conduire à une diminution de l'exposition à la digoxine. La prudence est de rigueur et une surveillance renforcée de la digoxine est recommandée quand la digoxine (un substrat de transporteurs) est utilisée de façon concomitante avec le dabrafénib et à l'arrêt du dabrafénib (cf Interactions).
FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
Femmes en âge de procréer - Contraception chez les femmes :
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 2 semaines après l'arrêt du traitement par le dabrafénib et 16 semaines suivant la dernière prise de tramétinib lorsqu'il est administré en association au dabrafénib. Le dabrafénib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux oraux ou administrés par voie systémique et une méthode alternative efficace de contraception doit être utilisée (cf Interactions).
Grossesse :
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du dabrafénib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction ainsi que des toxicités sur le développement embryo-fœtal, incluant des effets tératogènes (cf Sécurité préclinique).
Le dabrafénib ne doit pas être administré aux femmes enceintes à moins que le bénéfice potentiel pour la mère ne l'emporte sur le risque possible pour le fœtus. Dans le cas où une grossesse surviendrait pendant le traitement par le dabrafénib, la patiente devra être informée du risque potentiel pour le fœtus. Veuillez vous référer au RCP du tramétinib (Fertilité/Grossesse/Allaitement) lorsqu'il est utilisé en association au tramétinib.
Allaitement :
Le passage du dabrafénib dans le lait maternel n'est pas connu. Dans la mesure où de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. La décision d'interrompre soit l'allaitement soit le traitement par le dabrafénib devra prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.
Fertilité :
Aucune donnée n'est disponible chez l'être humain pour le dabrafénib en monothérapie ou en association au tramétinib. Le dabrafénib peut avoir un effet délétère sur la fertilité masculine et féminine, des effets indésirables sur les organes reproducteurs masculins et féminins ayant été observés chez l'animal (cf Sécurité préclinique). Les patients de sexe masculin prenant du dabrafénib en monothérapie ou en association au tramétinib doivent être informés du risque potentiel d'une atteinte de la spermatogenèse, qui peut être irréversible. Veuillez vous référer au RCP du tramétinib (rubrique Grossesse/Allaitement) quand il est pris en association avec le tramétinib.
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
Le dabrafénib a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L'état clinique du patient et le profil des réactions indésirables du dabrafénib doivent être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui font appel au discernement ou à des aptitudes motrices ou cognitives. Les patients devront être informés du risque potentiel de fatigue et de problèmes oculaires qui peuvent affecter ces activités.
Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage en dabrafénib. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et une surveillance adéquate si nécessaire.
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le dabrafénib. Le dabrafénib n'était pas mutagène ou clastogène dans les tests in vitro réalisés sur des bactéries et des cellules de mammifères en culture et dans un test in vivo conduit sur des micronoyaux chez des rongeurs.
Dans les études combinées de fertilité, de développement précoce embryonnaire et embryo-fœtal chez les rats, de nombreux corps jaunes ovariens étaient réduits chez les femelles gravides à la dose de 300 mg/kg/jour (soit environ 3 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC), mais aucun effet n'était observé sur les cycles œstraux, l'accouplement ou les indices de fécondité. Des toxicités sur le développement, dont la létalité embryonnaire et les défauts de communication interventriculaire et les modifications de la forme du thymus, ont été observées à la dose de 300 mg/kg/jour, ainsi qu'un retard de développement du squelette et un poids fœtal réduit à des doses ≥ 20 mg/kg/jour (≥ 0,5 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC).
Aucune étude de fertilité masculine n'a été réalisée avec le dabrafénib. Toutefois, dans les études à doses répétées, une dégénérescence/déplétion testiculaire a été observée chez des rats et des chiens (≥ 0,2 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC). Les modifications testiculaires observées chez le rat et le chien étaient toujours présentes après une période de récupération de 4 semaines (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Des effets cardiovasculaires, tels qu'une dégénérescence/nécrose coronarienne et/ou une hémorragie, une hypertrophie/hémorragie mitrale et une prolifération fibrovasculaire auriculaire ont été observés chez des chiens (≥ 2 fois l'exposition clinique chez l'homme sur la base de l'ASC). Une inflammation focale périvasculaire/artérielle a été observée au niveau de divers tissus chez la souris, et une augmentation de l'incidence de la dégénérescence artérielle hépatique et de la dégénérescence cardiomyocytaire spontanée avec inflammation a été observée chez le rat (cardiomyopathie spontanée) (≥ 0,5 et 0,6 fois l'exposition clinique chez l'homme respectivement, chez le rat et la souris). Des effets hépatiques, incluant nécrose et inflammation hépatocellulaires ont été observés chez la souris (≥ 0,6 fois l'exposition clinique chez l'homme). Une inflammation bronchoalvéolaire a été observée chez plusieurs chiens, à des doses ≥ 20 mg/kg/jour (≥ 9 fois l'exposition clinique humaine sur la base de l'ASC) et était associée à une respiration superficielle et/ou difficile.
Des effets hématologiques réversibles ont été observés chez des chiens et des rats recevant du dabrafénib. Dans les études conduites sur 13 semaines au maximum, des diminutions de la numération réticulocytaire et/ou de la masse des globules rouges ont été observées chez des chiens et des rats (≥ 10 et 1,4 fois l'exposition clinique chez l'homme, respectivement).
Dans les études de toxicité juvénile conduites chez des rats, des effets sur la croissance (raccourcissement des os longs), une toxicité rénale (dépôts tubulaires, incidence augmentée des kystes corticaux et de la basophilie tubulaire, augmentations réversibles des taux d'urée et/ou de créatinine), et une toxicité testiculaire (dégénérescence et dilatation tubulaire) ont été observés (≥ 0,2 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de l'ASC).
Le dabrafénib était phototoxique dans un test in vitro de fixation du colorant rouge neutre « 3T3 NRU » (neutral red uptake) réalisé sur des fibroblastes de souris et lors d'une étude in vivo de phototoxicité chez des souris glabres à des doses orales ≥ 100 mg/kg (> 44 fois l'exposition clinique chez l'homme, sur la base de la Cmax).
-
Association au tramétinib :
- Au cours d'une étude chez le chien, dans laquelle le tramétinib et le dabrafénib ont été administrés en association pendant 4 semaines, des signes de toxicités gastro-intestinales et une diminution de la cellularité lymphoïde du thymus ont été observés à une exposition plus faible que chez les chiens recevant le tramétinib seul. Les autres toxicités étaient similaires à celles observées dans les études comparables en monothérapie.
MODALITÉS DE CONSERVATION |
-
Durée de conservation :
- 3 ans.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
LISTE I
| Médicament soumis à prescription hospitalière. |
| Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie. |
| Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. |
| AMM | EU/1/13/865/002 ; CIP 3400927549670 (2013, RCP rév 25.07.2024) 120 gélules à 50 mg. |
| EU/1/13/865/004 ; CIP 3400927549731 (2013, RCP rév 25.07.2024) 120 gélules à 75 mg. |
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| Prix : | 3511,54 euros (120 gélules à 50 mg). |
| 5200,87 euros (120 gélules à 75 mg). |
Remb Séc soc à 100 % et Collect dans les indications :
- « en monothérapie ou en association au tramétinib dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 » ;
- « en association avec le tramétinib, dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d'un mélanome de stade III porteur d'une mutation BRAF V600, après résection complète »;
- « en association au tramétinib dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules avancé porteur d'une mutation BRAF V600E en 2e ligne de traitement et plus ».
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Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu.
Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.
Laboratoire 
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