LIPOROSA 20 mg/10 mg gél

Gélule à 10 mg/10 mg et à 20 mg/10 mg (en gélatine, de taille 0, d'environ 21,7 mm de longueur [± 0,5 mm], non marquée, à mécanisme de fermeture de type Coni snap, avec une tête de couleur jaune [gélule à 10 mg/10 mg] ou de couleur caramel [gélule à 20 mg/10 mg] et un corps de couleur jaune) contenant deux comprimés : un comprimé d'ézétimibe (blanc ou presque blanc, rond, plat, à bords biseautés, avec une lettre « E » stylisée sur une face du comprimé et le code « 612 » sur l'autre face) et un comprimé de rosuvastatine (blanc ou presque blanc, rond, avec un symbole sur une face du comprimé et sans symbole sur l'autre face) :

Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes.

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Effets indésirables cutanés sévères :

Des effets indésirables cutanés sévères, y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant engager le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés avec la rosuvastatine. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères, puis être étroitement surveillés. En cas d'apparition de signes et symptômes évocateurs d'une telle réaction, le traitement par Liporosa doit être interrompu immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé.

Si le patient a développé une réaction grave telle qu'un SSJ ou un DRESS lors de l'utilisation de Liporosa, le traitement par Liporosa ne doit en aucun cas être réinstauré chez ce patient.

Effets musculo-squelettiques :

Des effets musculo-squelettiques, tels que myalgie, myopathie et rarement rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par la rosuvastatine à toutes les doses, et en particulier à des doses supérieures à 20 mg.

Dans le cadre de la surveillance depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Toutefois, la rhabdomyolyse a été rapportée très rarement avec l'ézétimibe en monothérapie et très rarement lorsque l'ézétimibe a été associé à d'autres agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse. Si une myopathie est suspectée face à des symptômes musculaires ou est confirmée par un taux de créatine kinase, l'ézétimibe, toute statine, et tous les agents connus pour être associés à un risque accru de rhabdomyolyse que le patient prend de façon concomitante doivent être immédiatement arrêtés. Tous les patients débutant le traitement doivent être avertis du risque de myopathie et doivent recevoir la consigne de signaler rapidement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée (cf Effets indésirables).

Myasthénie grave (« Myasthenia gravis »), myasthénie oculaire :

Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie grave (« Myasthenia gravis ») préexistante ou une myasthénie oculaire (cf Effets indésirables). Liporosa doit être arrêté en cas d'aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée.

Mesure de la créatine phosphokinase :

La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas se mesurer à la suite d'exercices physiques vigoureux ou en présence d'une autre cause plausible d'augmentation de la CPK, qui pourraient fausser l'interprétation des résultats.

Si les valeurs de référence de CPK sont significativement élevées (> 5 x LSN) il est nécessaire de réaliser un test de confirmation dans les 5 à 7 jours. Si le test répété confirme une valeur de CPK de référence > 5 x LSN, le traitement ne doit pas être débuté.

Avant le traitement :

Liporosa, comme d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs de prédisposition au développement d'une myopathie/rhabdomyolyse. Ces facteurs comprennent :

• Insuffisance rénale.
  
• Hypothyroïdie.
  
• Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires.
  
• Antécédent de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase ou avec un fibrate.
  
• Alcoolisme.
  
• Âge supérieur à 70 ans.
  
• Situations au cours desquelles une augmentation des taux plasmatiques peut se produire (cf Pharmacocinétique).
  
• Utilisation concomitante de fibrates.
  

Chez ces patients, le risque lié au traitement doit être pesé au regard du bénéficie éventuel et il est recommandé de mettre en place une surveillance clinique. Si les valeurs de référence de CPK sont significativement élevées (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être débuté.

Pendant le traitement :

Les patients doivent recevoir pour consigne de signaler immédiatement toute douleur, faiblesse ou crampe musculaire inexpliquée, en particulier si celles-ci s'accompagnent d'un malaise ou de fièvre. Les taux de CPK doivent être mesurés chez ces patients. Le traitement doit être interrompu si les taux de CPK sont significativement élevés (> 5 x LSN) ou si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne (même si les taux de CPK sont ≤ 5 x LSN). La surveillance en routine des taux de CPK chez les patients asymptomatiques n'est pas obligatoire.

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (MNMI) ont été signalés pendant ou après un traitement par des statines, dont la rosuvastatine. La MNMI est cliniquement caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et des taux sériques élevés de créatine kinase, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par les statines.

Au cours des essais cliniques, aucune augmentation des effets musculo-squelettiques n'a été mise en évidence parmi le faible nombre de patients recevant de la rosuvastatine avec un traitement concomitant. Toutefois, une augmentation de l'incidence de myosite et de myopathie a été observée chez les patients recevant d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase conjointement à des fibrates, dont le gemfibrozil, la ciclosporine, l'acide nicotinique, les antifongiques azolés, les inhibiteurs de protéase et les antibiotiques macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est administré en association avec certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Par conséquent, l'association de Liporosa avec du gemfibrozil n'est pas recommandée. Le bénéfice obtenu en associant Liporosa avec des fibrates ou de la niacine sur les paramètres lipidiques doit être prudemment pondéré par rapport aux risques potentiels de telles associations.

Liporosa ne doit pas être utilisé chez des patients présentant une affection aiguë, grave, suggérant une myopathie ou prédisposant au développement d'une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (par ex., sepsis, hypotension, intervention chirurgicale majeure, traumatisme, sévère trouble métabolique, endocrinien ou des électrolytes ; ou crises convulsives non contrôlées).

Acide fusidique :

Liporosa ne doit pas être administrée en même temps que des formulations systémiques d'acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l'arrêt d'un traitement à l'acide fusidique. Chez les patients où l'utilisation de l'acide fusidique par voie systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant la durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse ont été signalés (parfois causant le décès) chez des patients recevant simultanément de l'acide fusidique et une statine (cf Interactions). Les patients doivent être informés de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes de faiblesse, douleur ou sensibilité musculaire.

Le traitement par statine peut être ré-introduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique.

Dans des circonstances exceptionnelles où l'acide fusidique systémique prolongé est nécessaire, par exemple pour le traitement des infections sévères, la nécessité d'une co-administration de Liporosa et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous étroite surveillance médicale.

Effets hépatiques :

Dans des essais contrôlés de co-administration chez des patients recevant de l'ézétimibe avec une statine, des élévations consécutives de transaminases (≥ 3 x la limite supérieure de la normale [LSN]) ont été observées.

Il est recommandé de réaliser des tests de la fonction hépatique avant, puis 3 mois après l'instauration du traitement par rosuvastatine. La rosuvastatine doit être interrompue ou la dose doit être réduite si le taux de transaminases sériques est supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale.

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie secondaire causée par une hypothyroïdie ou un syndrome néphrotique, la maladie sous-jacente doit être traitée avant l'instauration du traitement avec Liporosa.

En raison des effets inconnus de l'augmentation de l'exposition à l'ézétimibe chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, Liporosa n'est pas recommandé (cf Pharmacocinétique).

Effets rénaux :

Des cas de protéinurie, décelée à l'aide de bandelettes urinaires, principalement d'origine tubulaire, ont été observés chez des patients traités à des doses plus élevées de rosuvastatine, en particulier avec la dose de 40 mg ; elle était transitoire ou intermittente dans la plupart des cas. La protéinurie ne s'est pas avérée prédictive d'une affection rénale aiguë ou évolutive (cf Effets indésirables).

Origine ethnique :

Les études de la pharmacocinétique de la rosuvastatine montrent une augmentation de l'exposition chez les sujets asiatiques comparativement aux sujets caucasiens (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).

Inhibiteurs de protéase :

Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez des sujets recevant de la rosuvastatine prise de façon concomitante avec divers inhibiteurs de protéase en association avec du ritonavir. Il faut tenir compte à la fois du bénéfice hypolipidémiant de l'utilisation de Liporosa chez des patients atteints du VIH recevant des inhibiteurs de protéase et de l'augmentation possible des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine lors de l'initiation et de l'augmentation des doses de la rosuvastatine chez des patients traités par inhibiteurs de protéase.

L'utilisation concomitante avec certains inhibiteurs de protéase n'est pas recommandée sauf si la dose de Liporosa est ajustée (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions).

Pneumopathie interstitielle diffuse :

Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle diffuse ont été rapportés avec certaines statines, en particulier dans le cadre du traitement à long terme (cf Effets indésirables). Le tableau clinique peut comprendre la dyspnée, la toux non productive et la détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de développement d'une pneumopathie interstitielle diffuse, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète :

Certaines données suggèrent que les médicaments de la classe des statines peuvent entrainer une élévation des taux de glycémie et que chez certains patients à haut risque de développer un diabète, elles peuvent produire un niveau d'hyperglycémie pouvant nécessiter l'instauration d'un traitement antidiabétique. Toutefois, ce risque est pondéré par la diminution du risque vasculaire avec les statines et par conséquent, il ne doit pas constituer une raison d'arrêter le traitement par statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², taux de triglycérides élevés, hypertension) doivent être surveillés à la fois sur le plan clinique et sur le plan biochimique, conformément aux recommandations nationales.

Dans l'étude JUPITER, la fréquence globale rapportée de diabète était de 2,8 % sous rosuvastatine et de 2,3 % sous placebo, principalement chez les patients dont le taux de glycémie à jeun était compris entre 5,6 et 6,9 mmol/l.

Fibrates :

La sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe administré avec des fibrates n'ont pas été établies.

En cas de suspicion de lithiase biliaire chez un patient recevant Liporosa et du fénofibrate, il est indiqué de procéder à des analyses de la vésicule biliaire et ce traitement doit être interrompu (cf Interactions, Effets indésirables).

Anticoagulants :

Si Liporosa est pris en association avec de la warfarine, autre anticoagulant coumarinique, ou de la fluindione, le rapport international normalisé (INR) doit être surveillé de manière appropriée (cf Interactions).

Ciclosporine :

Cf Contre-indications, Interactions.

Population pédiatrique :

La sécurité et l'efficacité de Liporosa chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies et son utilisation n'est donc pas recommandée dans ce groupe d'âge.

Affection hépatique et consommation d'alcool :

Liporosa doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment des quantités excessives d'alcool et/ou ont des antécédents d'une affection hépatique.

Liporosa contient du sodium :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

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Liporosa est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.

Rosuvastatine :

Étant donné que le cholestérol et d'autres produits de la biosynthèse du cholestérol sont essentiels au développement du fœtus, le risque potentiel de l'inhibition de la HMG-CoA réductase l'emporte sur le bénéfice attendu du traitement pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence de manière limitée une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Si une patiente tombe enceinte durant l'utilisation de Liporosa, le traitement doit être immédiatement arrêté.

Ézétimibe :

Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'ézétimibe pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l'animal sur l'utilisation d'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryo-fœtal, la naissance ou le développement post-natal (cf Sécurité préclinique).

Rosuvastatine :

Chez le rat, la rosuvastatine est excrétée dans le lait. Il n'existe aucune donnée sur l'excrétion de la rosuvastatine dans le lait maternel chez la femme (cf Contre-indications).

Ézétimibe :

Les études effectuées chez les rats ont montré que l'ézétimibe est excrété dans le lait maternel. On ne sait pas si l'ézétimibe est excrété dans le lait maternel chez la femme.

Il n'existe aucune donnée d'essai clinique disponible sur les effets de l'ézétimibe sur la fertilité humaine. L'ézétimibe n'a aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles (cf Sécurité préclinique).

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Il n'existe aucune donnée publiée dans la littérature concernant le surdosage avec la rosuvastatine.

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage avec la rosuvastatine.

Dans les études cliniques, l'administration d'ézétimibe, à la dose de 50 mg/jour, à 15 volontaires sains sur une période allant jusqu'à 14 jours, ou à la dose de 40 mg/jour à 18 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours a généralement été bien tolérée. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après l'administration de doses uniques par voie orale de 5 000 mg/kg d'ézétimibe chez les rats et les souris et de 3 000 mg/kg chez les chiens.

Quelques cas de surdosage avec l'ézétimibe ont été rapportés : la plupart n'ont pas été associés à des effets indésirables. Les effets indésirables rapportés n'ont pas été graves.

En cas de surdosage, il convient d'employer des mesures symptomatiques et de soutien. La fonction hépatique et les taux de CPK doivent être surveillés. Il est peu probable que l'hémodialyse apporte un bénéfice.

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Dans les études portant sur la co-administration d'ézétimibe avec des statines, les effets toxiques observés étaient essentiellement ceux typiquement associés aux statines. Certains des effets toxiques étaient plus prononcés que ceux observés durant le traitement avec des statines seules. Ceci est attribué aux interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques dans le cadre du traitement en association. Aucune interaction de ce type ne s'est produite dans les études cliniques. Des myopathies se sont produites chez les rats uniquement lors d'exposition à des doses qui étaient plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique chez l'homme (environ 20 fois le niveau de l'ASC des statines et 500 à 2 000 fois le niveau de l'ASC des métabolites actifs).

Dans une série de tests in vivo et in vitro, l'ézétimibe, administré seul ou en association avec des statines, n'a montré aucun potentiel génotoxique. Les résultats des tests de carcinogénicité à long terme sur l'ézétimibe étaient négatifs.

La co-administration d'ézétimibe avec des statines n'a pas été tératogène chez les rats. Chez des lapines gravides, un petit nombre d'anomalies squelettiques (vertèbres thoraciques et caudales fusionnées, nombre réduit de vertèbres caudales) a été observé.

Rosuvastatine :

Les données précliniques basées sur des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de carcinogénicité n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'homme. Les tests spécifiques pour les effets sur l'hERG n'ont pas été évalués. Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais observés chez les animaux à des taux d'exposition similaires aux taux d'exposition cliniques sont les suivants : dans des études de toxicité à doses répétées, des variations histopathologiques hépatiques probablement dues à l'action pharmacologique de la rosuvastatine ont été observées chez les souris, les rats et dans une moindre mesure avec des effets au niveau de la vésicule biliaire chez les chiens, mais pas chez les singes. En outre, une toxicité testiculaire a été observée chez les singes et les chiens à des doses plus élevées. Une toxicité sur la reproduction a été évidente chez les rats, avec une diminution de la taille et du poids de la portée ainsi que du nombre de jeunes survivants à des doses materno-toxiques, où les expositions systémiques étaient plusieurs fois supérieures aux doses thérapeutiques.

Ézétimibe :

Les études animales sur la toxicité chronique de l'ézétimibe n'ont identifié aucun organe cible pour les effets toxiques. Chez les chiens traités pendant quatre semaines avec de l'ézétimibe (≥ 0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans la bile vésiculaire était augmentée d'un facteur de 2,5 à 3,5. Toutefois, dans une étude d'un an sur des chiens recevant des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour, aucune incidence accrue de lithiase biliaire ou d'autres effets hépatobiliaires n'ont été observés. La signification de ces données pour l'homme est indéterminée. Un risque lithogène associé à l'utilisation d'ézétimibe à des doses thérapeutiques ne peut pas être exclu.

L'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles, et il n'a pas été démontré qu'il était tératogène chez les rats ou les lapins, que ce soit sur le développement prénatal ou postnatal. L'ézétimibe a traversé la barrière placentaire chez les rates et les lapines gravides ayant reçu des doses multiples de 1 000 mg/kg/jour. La co-administration d'ézétimibe avec la lovastatine a entraîné des morts embryonnaires.

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

À conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Titulaire de l'AMM : Egis Pharmaceuticals PLC, Keresztúri út 30-38, 1106 Budapest, Hongrie.