ENANTONE LP 30 mg pdre/solv p susp inj LP ser préremplie SC

Poudre et solvant pour suspension injectable (S.C.) à libération prolongée.
Seringue pré-remplie à double compartiment (270 mg de poudre + 1 ml de solvant) avec système de sécurité. Boîte de 1.

Pour une seringue pré-remplie :

Acétate de leuproréline : 30,00 mg
Equivalent à leuproréline base : 28,58 mg

Excipient à effet notoire : ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Traitement du cancer de la prostate localement avancé et avancé requérant une suppression androgénique, en relais d'une autre formulation à libération prolongée de l'agoniste de la GnRH.

Traitement concomitant et adjuvant à la radiothérapie externe dans le cancer de la prostate localement avancé (stade T3-T4 de la classification TNM ou stade C de la classification AUA).

Mises en garde spéciales

Des cas isolés d'aggravation des symptômes (en particulier de douleurs osseuses), souvent transitoires, ont été observés lors de l'instauration d'un traitement par les analogues de la GnRH.

Une surveillance attentive sera effectuée lors de l'instauration du traitement par leuproréline et pendant les premières semaines suivant celle-ci :

• chez les patients porteurs d'une obstruction des voies excrétrices ;
• chez les malades présentant des métastases vertébrales (voir rubrique Effets indésirables) ;
• chez les sujets présentant des signes annonçant une compression médullaire.

En début de traitement, une augmentation transitoire des phosphatases acides peut être observée.

Dépression

Il existe un risque accru de survenue de dépression incidente (qui peut être sévère) chez les patients traités par agonistes de la GnRH, tels que la leuproréline. Les patients doivent être informés en conséquence et traités de façon appropriée si des symptômes apparaissent.

Risque cardiovasculaire et métabolique

Des données épidémiologiques ont montré que des modifications métaboliques (par exemple réduction de la tolérance au glucose, stéatose hépatique ou aggravation d'un diabète préexistant) ainsi qu'une augmentation du risque de maladie cardiovasculaire peuvent survenir pendant un traitement par privation androgénique. Toutefois, les données prospectives n'ont pas confirmé le lien entre le traitement par analogues de la GnRH et une augmentation de la mortalité cardiovasculaire. Les patients à haut risque de maladies cardiovasculaires ou métaboliques doivent être surveillés de façon appropriée.

Les traitements par privation androgénique peuvent allonger l'intervalle QT.

Chez les patients ayant un antécédent ou des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT et chez les patients recevant un traitement concomitant qui risque d'allonger l'intervalle QT (voir rubrique Interactions), le rapport bénéfice/risque incluant le risque potentiel de torsades de pointes devra être évalué avant l'instauration du traitement par ENANTONE.

Veiller à ne pas injecter la suspension par voie intra-artérielle.

Des cas de convulsions ont été rapportés chez les patients traités par la leuproréline après sa mise sur le marché. Ces convulsions ont été observées aussi bien chez les adultes que chez les enfants, possédant ou non des antécédents, troubles ou facteurs de risque liés aux convulsions.

Hypertension intracrânienne idiopathique

Des cas d'hypertension intracrânienne idiopathique (méningite séreuse) ont été rapportés chez des patients recevant de la leuproréline. Les patients doivent être avertis de la possibilité de signes et symptômes d'hypertension intracrânienne idiopathique, notamment des céphalées sévères ou récurrentes, de troubles visuels et d'acouphènes. En présence d'une hypertension intracrânienne idiopathique, l'interruption du traitement par leuproréline doit être envisagée.

Réactions indésirables cutanées sévères

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), et la nécrolyse épidermique toxique (NET, ou syndrome de Lyell), qui peuvent engager le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés en association avec le traitement par leuproréline. Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes, et surveillés étroitement en cas de réactions cutanées graves. En cas d'apparition de signes et symptômes évocateurs de ces réactions, le traitement par leuproréline doit être arrêté immédiatement et un autre traitement doit être envisagé (le cas échéant).

Précautions d'emploi

La testostéronémie doit être vérifiée périodiquement en cours de traitement, sa valeur ne devant pas être supérieure à 1 ng/ml.

Une appréciation de la réponse au traitement sera effectuée périodiquement par un examen clinique et prostatique (toucher rectal), des dosages sanguins (dosage de l'antigène prostatique spécifique ou PSA), voire une scintigraphie osseuse.

Si l'on observe un changement de couleur des microsphères à libération prolongée ou une turbidité au niveau du solvant de dilution avant la mise en suspension, ne pas utiliser la seringue pré-remplie. Chez l'homme, une privation à long terme d'androgènes par orchidectomie bilatérale ou par administration d'analogues de la GnRH est associée à un risque accru de perte osseuse qui, chez les patients présentant des facteurs de risque additionnels, peut entrainer une ostéoporose et accroître le risque de fracture osseuse (voir rubrique Effets indésirables).

Il est rare d'observer des abcès provoqués par une injection. Si un tel phénomène se produisait avec ENANTONE LP 30 mg, surveiller la testostéronémie ; en effet, une augmentation de la testostéronémie peut se produire, due à une absorption inadéquate de la leuproréline contenue dans les microsphères.

Dans l'éventualité de l'apparition de signes cliniques de progression malgré un traitement adéquat, il est recommandé de surveiller régulièrement le patient en cours de traitement par ENANTONE LP 30 mg par la réalisation d'examens adaptés, examen clinique incluant le toucher rectal, l'échographie, la scintigraphie osseuse, et/ou la tomodensitométrie ainsi que par un suivi biologique des taux sanguins de phosphatases, de PSA et de testostéronémie.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Non évalué, cette formulation n'étant pas indiquée chez la femme.

Les effets d'ENANTONE LP 30 mg sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. La fatigue, la faiblesse musculaire et les troubles du sommeil étant des effets indésirables possibles du traitement ou la conséquence de la maladie sous-jacente, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être altérée.

Evaluation toxicologique

Des études de toxicité aiguë chez la souris et le rat (mâles et femelles) ont été menées avec la leuproréline administrée selon 4 voies (parentérale, intramusculaire, sous-cutanée et orale). Aucun décès n'a été observé à des doses allant jusqu'à 2 000 mg et 5 000 mg respectivement d'acétate de leuproréline.

Toxicité en administration répétée

Des études de toxicité en utilisation continue ont été menées chez le rat et le chien, recevant des injections d'acétate de leuproréline :

• durant 13 semaines, en sous-cutané ou en intramusculaire, à des doses allant jusqu'à 8 mg/kg/semaine ;
• et durant 12 mois, en sous-cutané, à des doses pouvant aller jusqu'à 32 mg/kg/mois.

A tous les dosages testés (au minimum 0,8 mg/kg/mois) ont été observées des lésions au niveau du site d'injection ainsi qu'une atrophie des organes reproducteurs. Chez le rat, les cellules du foie ainsi que les cellules épithéliales tubulaires rénales ont présenté des vacuoles à tous les dosages. Les modifications des organes reproducteurs sont dues à l'effet endocrine de la substance active.

Carcinogénicité, mutagénicité, effet sur la fertilité

Carcinogénicité

Des études de carcinogenèse ont été menées chez le rat et la souris sur une durée de 2 ans. Une augmentation dose-dépendante d'adénomes hypophysaires a été observée chez le rat secondairement à une administration quotidienne sous-cutanée de leuproréline à des doses allant de 0,6 à 4 mg ; tandis qu'aucun adénome hypophysaire n'a été observé chez la souris lors d'administrations quotidiennes durant 2 ans de 60 mg/kg de leuproréline.

Mutagénicité

Des études in vitro et in vivo avec l'acétate de leuproréline n'ont pas montré de potentiel mutagène en termes de mutations génétiques ou chromosomiques.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

3 ans

La stabilité de la suspension reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. Toutefois du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

Ce produit doit être préparé, reconstitué et administré uniquement par des professionnels de santé familiarisés avec ces procédures.

Se laver les mains avant d'ouvrir l'emballage de la seringue.

Tenir la seringue en position verticale (aiguille tournée vers le haut) pendant toute la durée de la préparation pour éviter les fuites.

Utilisez le mélange immédiatement après reconstitution car la suspension forme un dépôt très rapidement après reconstitution.

Vérifiez la date de péremption imprimée sur l'étiquette de la seringue et vérifiez la poudre et le diluant dans le cylindre de la seringue. La poudre doit être blanche et sèche, le diluant doit être transparent. Inspectez la seringue pour vérifier qu'elle n'est pas endommagée.

• Ne pas utiliser la seringue si la date de péremption est dépassée.
• Ne pas utiliser la seringue si la poudre semble agglutinée ou collée.
• Ne pas utiliser la seringue si la poudre ou le diluant semblent décolorés.
• Ne pas utiliser la seringue si l'une de ses parties est endommagée.

Etape 1. Visser le piston à la seringue et fixer l'aiguille

• Retirez le piston (partie 2) de l'emballage.
• Vissez la tige du piston au bout de la seringue pré-remplie (côté opposé à l'aiguille) jusqu'à ce que le joint en plastique commence à tourner dans la seringue.
  • Ne pas tordre ou tirer vers l'arrière la tige du piston une fois qu'elle a été fixée à la seringue.
• Sans retirer le capuchon de l'aiguille, tournez l'aiguille vers la droite (dans le sens des aiguilles d'une montre) pour vous assurer qu'elle est bien fixée.
  • Ne pas retirer le capuchon de l'aiguille avant d'être prêt à injecter.

Etape 2. Libération du diluant

• En tenant la seringue à la verticale, libérer le diluant en poussant lentement le piston jusqu'à ce que le joint mobile séparant les 2 chambres atteigne la ligne bleue au milieu de la seringue. Vous devriez voir le diluant s'écouler dans la chambre intérieure au-dessus de la ligne bleue.
  • Ne pas pousser le piston trop rapidement et ne pas dépasser la ligne bleue afin de ne pas provoquer des fuites.
  • Ne pas retirer pas le piston à nouveau.

Etape 3. Homogénéisation de la suspension

• Taper légèrement la seringue contre la paume de votre main pour mélanger la poudre et le diluant aussi longtemps que nécessaire pour obtenir une suspension homogène et de couleur blanche.
  • Remarque : Si des particules collent au bouchon pendant le mélange, délogez-les en tapotant doucement la seringue avec votre doigt.
• Ne pas secouer afin d'éviter la formation de bulles.
• Utiliser immédiatement après le mélange car la suspension forme un dépôt très rapidement après la reconstitution.

Important : La suspension ainsi obtenue doit être homogène et de couleur blanche (lactescente) avant de procéder à l'injection.

Etape 4. Retirer le capuchon de l'aiguille

• Oter le capuchon de l'aiguille en le tirant droit vers le haut.
• Ne pas tordre le capuchon de l'aiguille.
• Amorcez la seringue en poussant le piston vers le haut jusqu'à ce que tout l'air ait été expulsé de la seringue.

Etape 5. Injection

• La seringue est maintenant prête pour l'injection. Utiliser immédiatement car la suspension se stabilise très rapidement après la reconstitution.
  • Au moment de l'injection, vérifiez la direction du dispositif de sécurité (avec une marque ronde pointant vers vous) et injectez tout le contenu de la seringue par voie sous-cutanée ou comme vous le feriez pour une injection normale.

Etape 6. Activer le système de sécurité

• Lorsque l'injection est terminée, retirez l'aiguille du patient. Activez immédiatement le dispositif de sécurité en poussant le capuchon protecteur vers le haut juste en dessous de la flèche jusqu'à ce qu'un « CLIC » soit entendu ou ressenti et que l'aiguille soit complètement recouverte.

Etape 7. Jeter la seringue

• Jetez l'appareil usagé dans le contenant approprié conformément à la réglementation en vigueur.