| | par gélule |
Duloxétine chlorhydrate exprimé en duloxétine
| 30 mg |
| ou | 60 mg |
Excipients (communs) :
Gélule : hypromellose, succinate d'acétate d'hypromellose, saccharose, sucre en microbilles, talc, dioxyde de titane (E171), triéthylcitrate.
Coque de la gélule : gélatine, laurylsulfate de sodium, dioxyde de titane (E171), indigotine (E132), oxyde de fer jaune (E172) (gélule à 60 mg) ; encre verte comestible (gélule à 30 mg) contenant : oxyde de fer noir synthétique (E172), oxyde de fer jaune synthétique (E172), propylène glycol, shellac ; encre blanche comestible (gélule à 60 mg) contenant : dioxyde de titane (E171), propylène glycol, shellac, povidone.
Excipient à effet notoire : saccharose (chaque gélule de 30 mg peut contenir jusqu'à 56 mg de saccharose ; chaque gélule de 60 mg peut contenir jusqu'à 111 mg de saccharose).
- Traitement du trouble dépressif majeur.
- Traitement de la douleur neuropathique diabétique périphérique.
- Traitement du trouble anxiété généralisée.
Cymbalta est indiqué chez l'adulte.
Pour plus d'informations,
cf Pharmacodynamie.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
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Épisodes maniaques et convulsions :
- Cymbalta doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un antécédent d'épisode maniaque ou un diagnostic de trouble bipolaire et/ou des convulsions.
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Mydriase :
- Des cas de mydriase ayant été rapportés avec la duloxétine, Cymbalta doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant une pression intra-oculaire élevée ou un risque de glaucome aigu à angle fermé.
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Pression artérielle et fréquence cardiaque :
- La duloxétine a été associée à une augmentation de la pression artérielle et à une hypertension artérielle cliniquement significative chez certains patients. Ceci peut être dû à l'effet noradrénergique de la duloxétine. Des cas de crise hypertensive ont été rapportés avec la duloxétine, en particulier chez des patients présentant une hypertension préexistante. Par conséquent, chez les patients présentant une hypertension artérielle et/ou une cardiopathie, une surveillance de la pression artérielle est recommandée, particulièrement pendant le premier mois de traitement. La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients dont l'état peut être aggravé par une augmentation de la fréquence cardiaque ou par une augmentation de la pression artérielle. La prudence est également de mise lorsque la duloxétine est associée à des médicaments pouvant perturber son métabolisme (cf Interactions). Chez les patients présentant une augmentation persistante de la pression artérielle au cours de leur traitement par la duloxétine, une diminution de la posologie ou un sevrage progressif devra être envisagé (cf Effets indésirables). Chez les patients présentant une hypertension non équilibrée, la duloxétine ne devra pas être prescrite (cf Contre-indications).
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Insuffisance rénale :
- Les concentrations plasmatiques de duloxétine augmentent chez les patients dialysés pour insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min). Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère, cf Contre-indications. Pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, cf Posologie et Mode d'administration.
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Syndrome sérotoninergique/Syndrome malin des neuroleptiques :
- Comme avec d'autres agents sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique ou un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) pouvant mettre en jeu le pronostic vital, peut se produire avec la duloxétine, en particulier lorsqu'elle est associée à d'autres agents sérotoninergiques (dont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, les antidépresseurs tricycliques ou les triptans), ainsi qu'avec des agents qui altèrent le métabolisme de la sérotonine comme les IMAOs, les antipsychotiques ou d'autres antagonistes dopaminergiques qui peuvent affecter les systèmes de neurotransmission sérotoninergique (cf Contre-indications, Interactions).
- Les symptômes d'un syndrome sérotoninergique peuvent inclure un changement de l'état mental (par exemple agitation, hallucinations, coma), une instabilité neuro-végétative (par exemple tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des aberrations neuromusculaires (par exemple hyperréflexie, incoordination) et/ou des symptômes gastro-intestinaux (par exemple nausées, vomissements, diarrhées). Le syndrome sérotoninergique dans sa forme la plus grave peut ressembler au SMN, qui comprend hyperthermie, rigidité musculaire, élévation des taux sériques de créatine kinase, instabilité neuro-végétative avec de possibles fluctuations rapides des constantes vitales et des modifications sur l'état mental.
- Si un traitement associant la duloxétine à d'autres agents sérotoninergiques/neuroleptiques pouvant affecter les systèmes de neurotransmission sérotoninergique et/ou dopaminergique, est cliniquement justifié, une surveillance attentive du patient est conseillée, particulièrement lors de l'initiation du traitement et lors de l'augmentation des doses.
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Millepertuis :
- Lors de la prise concomitante de Cymbalta avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum), les effets indésirables peuvent être plus fréquents.
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Suicide :
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- Trouble dépressif majeur et trouble anxiété généralisée :
La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (événements de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.
Les autres troubles psychiatriques dans lesquels Cymbalta est prescrit peuvent également être associés à un risque accru d'événements de type suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un trouble dépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant de trouble dépressif majeur devront être appliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.
Les patients ayant des antécédents d'événements de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé d'idées suicidaires ou de comportements suicidaires, et doivent faire l'objet d'un suivi étroit pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation des antidépresseurs dans des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseur par rapport à ceux recevant un placebo.
Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par duloxétine ou peu après son arrêt (cf Effets indésirables).
Une surveillance étroite des patients et en particulier ceux à haut risque devra accompagner le traitement médicamenteux spécialement au début du traitement et lors de changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller une quelconque aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes surviennent.
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Douleur neuropathique diabétique périphérique :
- Comme pour les traitements d'action pharmacologique similaire (antidépresseurs), des cas isolés d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par duloxétine ou peu après son arrêt. Concernant les facteurs de risque suicidaires dans la dépression, voir ci-dessus. Les médecins devront inciter les patients à signaler, à tout moment, toute pensée ou sentiment de détresse.
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Utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans :
- L'utilisation de Cymbalta est déconseillée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires (cf Pharmacodynamie). De plus, on ne dispose d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental (cf Effets indésirables).
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Hémorragie :
- Des cas de saignements anormaux, tels qu'ecchymoses, purpura et hémorragies gastro-intestinales ont été rapportés avec les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA), dont la duloxétine. La duloxétine peut augmenter le risque d'hémorragie du post-partum (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement). La prudence est de mise chez les patients prenant des anticoagulants et/ou des médicaments connus pour modifier la fonction plaquettaire (exemple : les AINS ou l'acide acétylsalicylique), ainsi que chez les patients prédisposés aux saignements.
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Hyponatrémie :
- Des cas d'hyponatrémie ont été rapportés lors de l'administration de Cymbalta, dont des cas avec une natrémie inférieure à 110 mmol/L. L'hyponatrémie peut être due à un syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique (SIADH). La majorité des cas d'hyponatrémie concernait des patients âgés, notamment lorsqu'elle était associée à des antécédents récents, ou à un état prédisposant à un trouble de l'équilibre hydroélectrolytique. La prudence est de mise chez les patients ayant un risque augmenté d'hyponatrémie, comme les patients âgés, cirrhotiques, déshydratés ou traités par diurétiques.
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Arrêt du traitement :
- Les symptômes de sevrage à l'arrêt du traitement sont fréquents particulièrement lorsque l'arrêt est brutal (cf Effets indésirables). Dans les essais cliniques, les effets indésirables observés à l'arrêt brutal du traitement sont survenus chez environ 45 % des patients traités par Cymbalta et 23 % des patients traités par placebo.
- Le risque de symptômes de sevrage observés sous ISRS et IRSNA peut dépendre de plusieurs facteurs, dont la durée du traitement, la posologie, ainsi que le rythme de diminution de la posologie. Les réactions les plus fréquemment rapportées sont listées en rubrique Effets indésirables. Ces symptômes sont généralement d'intensité légère à modérée, mais peuvent être d'intensité sévère chez certains patients. Ils apparaissent habituellement dans les tous premiers jours suivant l'arrêt du traitement, mais il y a eu de très rares cas d'apparition de ces symptômes chez les patients ayant oublié une prise par inadvertance. Ces symptômes sont généralement spontanément résolutifs et disparaissent habituellement en 2 semaines, même si chez certains patients, ils peuvent se prolonger (2-3 mois ou plus). Il est donc conseillé de diminuer la posologie de la duloxétine progressivement sur une durée d'au moins deux semaines, selon les besoins du patient (cf Posologie et Mode d'administration).
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Sujets âgés :
- Les données sur l'utilisation de Cymbalta à la posologie de 120 mg par jour chez les patients âgés présentant un trouble dépressif majeur et un trouble anxiété généralisée sont limitées. Par conséquent, la prudence est recommandée chez le sujet âgé traité à la posologie maximale (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).
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Akathisie/agitation psychomotrice :
- L'utilisation de la duloxétine peut entraîner l'apparition d'une akathisie, caractérisée par une agitation perçue comme déplaisante ou pénible et par le besoin d'être toujours en mouvement, auquel s'associe souvent une incapacité à rester assis ou debout immobile. Ces symptômes surviennent plutôt au cours des premières semaines de traitement. L'augmentation des doses peut être préjudiciable pour les patients qui développent ces symptômes.
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Médicaments contenant de la duloxétine :
- La duloxétine est disponible sous des noms de marque différents dans plusieurs indications (traitement de la douleur neuropathique diabétique, trouble dépressif majeur, trouble anxiété généralisée et incontinence urinaire d'effort). L'association de ces médicaments chez un même patient doit être évitée.
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Hépatite/augmentation des enzymes hépatiques :
- Des cas d'atteinte hépatique, incluant des augmentations sévères des enzymes hépatiques (> 10 fois la limite supérieure de la normale), des hépatites et des ictères, ont été rapportés avec la duloxétine (cf Effets indésirables). La plupart d'entre eux sont survenus au cours des premiers mois de traitement. L'atteinte hépatique était principalement de type cytolytique. La duloxétine doit être utilisée avec prudence chez les patients traités par d'autres médicaments associés à des atteintes hépatiques.
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Dysfonction sexuelle :
- Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)/inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ou norépinéphrine) (IRSN) pourraient causer des symptômes de dysfonction sexuelle (cf Effets indésirables). Des cas de dysfonction sexuelle dont les symptômes se sont prolongés malgré l'arrêt du traitement par des ISRS/IRSN ont été rapportés.
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Saccharose :
- Cymbalta en gélules gastrorésistantes contient du saccharose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares, comme une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou une insuffisance en saccharose-isomaltase, ne doivent pas prendre ce médicament.
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Sodium :
- Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
Fertilité :
Dans les études effectuées chez l'animal, la duloxétine n'a pas d'effet sur la fertilité chez les mâles et ses effets chez les femelles sont apparus uniquement à des doses ayant entraîné une toxicité maternelle.
Grossesse :
Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction pour des taux d'exposition systémiques (aires sous la courbe) de duloxétine inférieurs à l'exposition clinique maximale (cf Sécurité préclinique).
Deux larges études observationnelles ne suggèrent pas d'augmentation globale du risque de malformation congénitale majeure (l'une conduite aux Etats-Unis incluant 2500 femmes exposées à la duloxétine au cours du premier trimestre de grossesse et l'autre dans l'Union Européenne incluant 1500 femmes exposées à la duloxétine au cours du premier trimestre de grossesse). L'analyse portant sur des malformations spécifiques telles que des malformations cardiaques ne montre pas de résultats concluants.
Dans l'étude européenne, l'exposition maternelle à la duloxétine en fin de grossesse (à tout moment entre la 20ème semaine de grossesse et l'accouchement) a été associée à un risque accru d'accouchement prématuré (moins de 2 fois, correspondant à environ 6 naissances prématurées supplémentaires pour 100 femmes traitées par duloxétine en fin de grossesse). Les accouchements prématurés sont survenus en majorité entre la 35ème et la 36ème semaine de grossesse. Cette association n'a pas été observée dans l'étude américaine.
Les données issues de l'étude observationnelle américaine ont mis en évidence une augmentation (moins de 2 fois) du risque d'hémorragie en post-partum faisant suite à une exposition à la duloxétine dans le mois précédant la naissance.
Des données épidémiologiques ont suggéré que l'utilisation des ISRS au cours de la grossesse, en particulier en fin de grossesse, pouvait augmenter le risque d'hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (HPPN). Bien qu'aucune étude n'ait exploré l'association entre HPPN et un traitement par IRSNA, ce risque potentiel ne peut être exclu avec la duloxétine, étant donné le mécanisme d'action associé (inhibition de la recapture de la sérotonine).
Comme pour d'autres médicaments sérotoninergiques, des symptômes de sevrage peuvent survenir chez le nouveau-né dont la mère a été traitée par la duloxétine en fin de grossesse. Les symptômes de sevrage observés avec la duloxétine peuvent inclure hypotonie, tremblements, nervosité, difficulté à s'alimenter, détresse respiratoire et convulsions. La majorité des cas sont survenus soit à la naissance, soit dans les jours suivant la naissance.
Cymbalta ne doit être administré pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques fœtaux potentiels. Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin en cas de grossesse ou de désir de grossesse au cours du traitement.
Allaitement :
Une étude menée chez 6 patientes en période de lactation (et qui n'allaitaient pas leurs enfants), a montré que la duloxétine était très faiblement excrétée dans le lait humain. La dose quotidienne estimée pour un nouveau-né exprimée en mg/kg est approximativement égale à 0,14 % de la dose maternelle (cf Pharmacocinétique). Comme la tolérance de la duloxétine n'est pas connue chez le nouveau-né, l'administration de Cymbalta est déconseillée pendant l'allaitement.
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
Aucune étude n'a évalué les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Un effet sédatif ainsi que des sensations vertigineuses peuvent néanmoins être associés à l'utilisation de Cymbalta. Les patients doivent être informés de la nécessité d'éviter les activités dangereuses comme la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines en cas de sédation ou de sensations vertigineuses.
Des cas de surdosage de duloxétine, seule ou en association avec d'autres médicaments, à la dose de 5400 mg ont été rapportés. Des cas de décès sont survenus, principalement lors de surdosages polymédicamenteux, mais également avec la duloxétine seule à une dose d'environ 1000 mg. Les signes et symptômes d'un surdosage (duloxétine seule ou en association avec d'autres médicaments) incluaient somnolence, coma, syndrome sérotoninergique, convulsions, vomissements et tachycardie.
On ne connaît pas d'antidote spécifique à la duloxétine, mais en cas d'apparition d'un syndrome sérotoninergique, un traitement spécifique peut être envisagé (comme la cyproheptadine et/ou le contrôle de la température). La libération des voies aériennes supérieures devra être assurée. Une surveillance cardiovasculaire et des constantes vitales est recommandée en complément d'un traitement symptomatique approprié. Un lavage gastrique peut être indiqué s'il est effectué peu de temps après l'ingestion, ou chez les patients symptomatiques. Le charbon activé peut être utile pour limiter l'absorption. La duloxétine ayant un grand volume de distribution, il est peu probable que la diurèse forcée, l'hémodialyse et l'exsanguinotransfusion puissent être bénéfiques.
Aucun effet génotoxique, ni carcinogène n'a été observé lors des tests standards réalisés avec la duloxétine chez le rat.
Lors de l'étude de carcinogénicité chez le rat, il a été observé des cellules polynucléées au niveau du foie, en l'absence de toute autre anomalie histopathologique. Le mécanisme sous-jacent et la pertinence clinique sont inconnus. Des souris femelles recevant de la duloxétine pendant 2 ans ont montré, à forte dose uniquement (144 mg/kg/jour), une augmentation de l'incidence des adénomes et des carcinomes hépatocytaires ; mais cet effet a été considéré comme secondaire à l'induction des enzymes microsomales hépatiques. On ignore si ces données chez la souris sont extrapolables à l'homme. Chez des rates recevant la duloxétine (45 mg/kg/jour), avant et pendant l'accouplement et en début de gestation, une diminution de la consommation de nourriture et du poids corporel, une perturbation du cycle œstral, une baisse du taux de naissances vivantes et de survie de la progéniture, et un retard de croissance chez les jeunes rats à des taux d'exposition systémique (aire sous la courbe ou ASC) estimés correspondre, au plus, à l'exposition maximale en clinique ont été rapportés. Dans une étude d'embryotoxicité chez le lapin, une incidence plus élevée de malformations cardiaques et du squelette a été observée à des taux d'exposition systémique (ASC) inférieurs à l'exposition maximale en clinique. Dans une autre étude testant une forte dose d'un sel différent de duloxétine, aucune malformation n'a été observée. Dans les études de toxicité prénatale/post-natale chez le rat, la duloxétine a induit des effets indésirables comportementaux chez les jeunes rats à des taux d'exposition systémique inférieurs (ASC) à l'exposition maximale en clinique.
Des études effectuées sur de jeunes rats ont mis en évidence des effets transitoires sur le comportement neurologique ainsi qu'une diminution significative du poids corporel et de la consommation d'aliments, l'induction d'enzymes hépatiques et la vacuolisation hépatocellulaire à 45 mg/kg/jour. Le profil général de toxicité de la duloxétine chez les jeunes rats était similaire à celui observé chez les rats d'âge adulte. La concentration sans effet nocif observée a été déterminée comme étant de 20 mg/kg/jour.
MODALITÉS DE CONSERVATION |
Durée de conservation : 3 ans.
A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de l'humidité.
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
Pas d'exigences particulières.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
LISTE I
| AMM | EU/1/04/296/001 ; CIP 3400936586451 (RCP rév 20.06.2024) 28 gélules à 30 mg. |
| EU/1/04/296/002 ; CIP 3400936586512 (RCP rév 20.06.2024) 28 gélules à 60 mg. |
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| Prix : | 6,81 euros (28 gélules à 30 mg). |
| 6,81 euros (28 gélules à 60 mg). |
| Remb Séc soc à 65 % sur la base du TFR : 4,36 euros (28 gélules à 30 mg ou à 60 mg). Collect. |
| Non remb Séc soc et non agréé Collect dans l'indication « Traitement du trouble anxiété généralisée ». |
Laboratoire 
VIDAL Recos 
VIDAL est signataire de la charte de la E-SANTÉ
