ABRAXANE 5 mg/ml pdre p dispersion inj p perf

Poudre pour dispersion injectable pour perfusion (dans une formulation de nanoparticules liées à l'albumine).
La poudre est de couleur blanche tirant sur le jaune.
La dispersion reconstituée a un pH compris entre 6 et 7,5 et une osmolalité de 300 à 360 mOsm/kg.

Flacon de 100 mL, boîte unitaire.

Chaque flacon contient 250 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à l'albumine.

Après reconstitution, chaque mL de dispersion contient 5 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à l'albumine.

Abraxane est indiqué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein métastatique, chez les patients adultes en échec du traitement de première ligne du cancer métastasé, et pour qui le traitement standard incluant une anthracycline n'est pas indiqué (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Abraxane en association avec la gemcitabine est indiqué dans le traitement de première ligne de l'adénocarcinome du pancréas métastatique chez les patients adultes.

Abraxane en association avec le carboplatine est indiqué dans le traitement de première ligne du cancer bronchique non à petites cellules chez les patients adultes qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie.

Abraxane est une formulation de nanoparticules de paclitaxel-albumine pouvant avoir des propriétés pharmacologiques très différentes des autres formulations de paclitaxel (voir rubriques Pharmacodynamie et Pharmacocinétique). Ne pas le remplacer par d'autres formulations de paclitaxel ou l'utiliser à leur place.

Hypersensibilité

De rares cas de réaction d'hypersensibilité grave, dont de très rares réactions anaphylactiques d'évolution fatale, ont été rapportés. En cas de réaction d'hypersensibilité, ce médicament devra être immédiatement arrêté, un traitement symptomatique devra être mis en place et le patient ne devra pas être à nouveau exposé au paclitaxel.

Hématologie

Une aplasie médullaire (principalement une neutropénie) est fréquente sous Abraxane. La neutropénie est dose-dépendante et est une toxicité dose-limitante. Il est nécessaire d'effectuer une surveillance étroite de la numération sanguine tout au long du traitement par Abraxane.

Il convient de reprendre le traitement par Abraxane uniquement si le taux de neutrophiles redevient > 1 500/mm³ et le taux de plaquettes > 100 000/mm³ (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Neuropathie

Les neuropathies sensitives sont fréquentes sous Abraxane. Toutefois, des symptômes sévères se développent plus rarement. La survenue d'une neuropathie sensitive de grade 1 ou 2 ne nécessite généralement pas de réduction de dose. En cas d'apparition d'une neuropathie sensitive de grade 3 pendant le traitement par Abraxane en monothérapie, le traitement sera suspendu jusqu'à la régression de la neuropathie à un grade 1 ou 2, et il est alors recommandé de réduire la dose pour toutes les cures suivantes d'Abraxane (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas d'apparition d'une neuropathie périphérique de grade ≥ 3 pendant le traitement par Abraxane en association avec la gemcitabine, l'administration d'Abraxane doit être suspendue et le traitement par la gemcitabine poursuivi à la même dose. Le traitement par Abraxane sera repris à dose réduite après résolution de la neuropathie périphérique au grade 0 ou 1 (voir rubrique Posologie et mode d'administration). En cas d'apparition d'une neuropathie périphérique de grade ≥ 3 pendant le traitement par Abraxane en association avec le carboplatine, le traitement doit être suspendu jusqu'à la régression de la neuropathie au grade 0 ou 1, et sera repris en réduisant la dose pour toutes les cures suivantes d'Abraxane et de carboplatine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Septicémie

Une septicémie a été rapportée avec une incidence de 5 % chez les patients présentant ou non une neutropénie qui recevaient l'association Abraxane - gemcitabine. Des complications liées au cancer du pancréas sous-jacent, en particulier une obstruction biliaire ou la présence d'un stent biliaire, ont été identifiées comme étant des facteurs favorisants significatifs. Si un patient développe une fièvre (quel que soit le taux de neutrophiles), une antibiothérapie à large spectre doit être instaurée. En cas de neutropénie fébrile, l'administration d'Abraxane et de gemcitabine doit être suspendue jusqu'à ce que la fièvre ait disparu et que le taux de neutrophiles soit ≥ 1 500/mm³, puis le traitement sera repris à doses réduites (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Pneumopathie

Une pneumopathie est survenue chez 1 % des patients recevant Abraxane en monothérapie et chez 4 % des patients recevant Abraxane en association avec la gemcitabine. Tous les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes de pneumopathie. Si une pneumopathie est diagnostiquée et qu'une étiologie infectieuse est exclue, le traitement par Abraxane et la gemcitabine doit être arrêté définitivement et un traitement et des mesures de soutien appropriés doivent être instaurés rapidement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

La toxicité du paclitaxel pouvant être accrue en cas d'insuffisance hépatique, il convient de se montrer prudent lors de l'administration d'Abraxane à des patients insuffisants hépatiques. Les patients atteints d'une insuffisance hépatique présentent un risque accru de toxicité, particulièrement en termes de myélosuppression ; ces patients doivent être étroitement surveillés quant au risque de survenue d'une myélosuppression sévère.

Abraxane n'est pas recommandé chez les patients ayant un taux de bilirubine totale > 5 x LNS ou d'ASAT > 10 x LNS. De plus, Abraxane n'est pas recommandé chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 x LNS et ASAT ≤ 10 x LNS) (voir rubrique Pharmacocinétique).

Cardiotoxicité

De rares cas d'insuffisance cardiaque congestive et de dysfonctionnement ventriculaire gauche ont été observés chez des individus recevant Abraxane. La plupart d'entre eux avaient été exposés au préalable à des médicaments cardiotoxiques, tels que les anthracyclines, ou présentaient une pathologie cardiaque sous-jacente. Par conséquent, les patients recevant Abraxane doivent être étroitement surveillés par leur médecin quant au risque de survenue d'événements cardiaques.

Métastases du système nerveux central

L'efficacité et l'innocuité d'Abraxane chez les patients ayant des métastases au niveau du système nerveux central (SNC) n'ont pas été établies. Les métastases du SNC sont généralement mal contrôlées par la chimiothérapie systémique.

Symptômes gastro-intestinaux

Si les patients présentent des nausées, des vomissements et des diarrhées suite à l'administration d'Abraxane, ils peuvent être traités avec des agents antiémétiques et antidiarrhéiques courants.

Affections oculaires

Des cas d'œdème maculaire cystoïde ont été rapportés chez des patients traités par Abraxane. Les patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser rapidement un examen ophtalmologique complet. En cas de diagnostic d'œdème maculaire cystoïde, le traitement par Abraxane devra être arrêté et un traitement approprié devra être initié (voir rubrique Effets indésirables).

Patients âgés de 75 ans et plus

Chez les patients âgés de 75 ans et plus, il n'a pas été démontré de bénéfice du traitement par Abraxane en association à la gemcitabine par rapport à la gemcitabine en monothérapie. Chez les patients très âgés (≥ 75 ans) ayant reçu Abraxane et la gemcitabine, il a été observé une incidence plus élevée d'effets indésirables graves et d'effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement, incluant toxicités hématologiques, neuropathie périphérique, diminution de l'appétit et déshydratation. La capacité à tolérer Abraxane en association avec la gemcitabine doit être évaluée soigneusement chez les patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas âgés de 75 ans et plus, en prenant particulièrement en compte l'indice de performance, les comorbidités et le risque accru d'infections (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Autres

Bien que les données disponibles soient limitées, il n'a pas été démontré de bénéfice évident en termes d'allongement de la survie globale chez les patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas ayant un taux de CA 19-9 normal avant le début du traitement par Abraxane plus gemcitabine (voir rubrique Pharmacodynamie).

L'erlotinib ne doit pas être administré de façon concomitante avec Abraxane en association avec la gemcitabine (voir rubrique Interactions).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 100 mg, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Abraxane et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. Les hommes traités par Abraxane doivent utiliser une méthode de contraception efficace et éviter de concevoir un enfant pendant la durée du traitement et jusqu'à six mois après l'arrêt du traitement.

Grossesse

Il existe des données très limitées sur l'utilisation du paclitaxel chez la femme enceinte. Le paclitaxel est susceptible de provoquer des malformations graves pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Les femmes en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse avant de débuter le traitement avec Abraxane. Abraxane ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec le paclitaxel.

Allaitement

Le paclitaxel et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique Sécurité préclinique). On ne sait pas si le paclitaxel est excrété dans le lait maternel. Compte tenu des effets indésirables potentiels graves pour le nouveau-né allaité, Abraxane est contre-indiqué pendant l'allaitement. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Abraxane.

Fertilité

Abraxane est responsable de stérilité chez les rats mâles (voir rubrique Sécurité préclinique). Selon les résultats obtenus sur les animaux, la fertilité des hommes et des femmes peut être compromise. Avant de commencer un traitement par Abraxane, il est conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme en raison du risque potentiel de stérilité irréversible lié au traitement.

Abraxane a une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Abraxane peut provoquer des effets indésirables tels que la fatigue (très fréquente) et des vertiges (fréquents) qui peuvent affecter la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser des machines s'ils se sentent fatigués ou pris de vertiges.

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage de paclitaxel. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doit viser les principales complications prévisibles d'un surdosage que sont la myélosuppression, les neuropathies périphériques et la mucite.

Le potentiel cancérogène du paclitaxel n'a pas été étudié. Cependant, selon les données publiées dans la littérature, le paclitaxel est un agent potentiellement cancérogène et génotoxique aux doses utilisées en clinique en raison de son mécanisme d'action pharmacodynamique. Le paclitaxel s'est révélé clastogène in vitro (aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains) et in vivo (test du micronucleus chez les souris). Le paclitaxel s'est révélé génotoxique in vivo (test du micronucleus chez les souris) mais ne s'est pas révélé mutagène dans le test d'Ames ni dans celui de mutation génique directe dans des cellules d'ovaire de hamster chinois/hypoxanthine guanine phosphoribosyl-transférase (CHO/HGPRT).

Le paclitaxel administré à des doses inférieures à la dose thérapeutique humaine est associé à une baisse de la fertilité lorsqu'il est administré avant et pendant la période d'accouplement chez des rats mâles et femelles et à une fœtotoxicité chez le rat. Les études effectuées chez l'animal ont montré des effets toxiques, non réversibles sur les organes reproductifs mâles à des niveaux d'exposition similaires à ceux observés en clinique.

Le paclitaxel et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes. Après administration intraveineuse de paclitaxel radiomarqué à des rates aux jours 9 et 10 du postpartum, les concentrations de radioactivité dans le lait étaient plus élevées que dans le plasma et ont diminué parallèlement aux concentrations plasmatiques.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

Flacons non ouverts

3 ans

Stabilité de la dispersion reconstituée dans le flacon

La stabilité physico-chimique du produit reconstitué a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Stabilité de la dispersion reconstituée dans la poche pour perfusion

La stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pour une période allant jusqu'à 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, suivie d'une période de 4 heures à 25 °C, à l'abri de la lumière.

Cependant, du point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution et de remplissage des poches pour perfusion n'exclue les risques de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement après la reconstitution et le remplissage des poches pour perfusion.

S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation du produit reconstitué relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

La durée totale de conservation combinée du médicament reconstitué dans le flacon et dans la poche pour perfusion, lorsqu'il est réfrigéré et à l'abri de la lumière est de 24 heures. Ensuite, le médicament peut être conservé dans la poche pour perfusion pendant 4 heures à une température inférieure à 25 °C.

Flacons non ouverts

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. Ni la congélation, ni la réfrigération n'affectent de manière indésirable la stabilité du produit. Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Dispersion reconstituée

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Précautions à prendre pour la préparation et l'administration

Le paclitaxel est un produit anticancéreux cytotoxique et, comme avec tout composé potentiellement toxique, Abraxane doit être manipulé avec prudence. Il est recommandé de porter des gants, des lunettes et des vêtements de protection. En cas de contact de la dispersion avec la peau, laver la peau immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l'eau. Abraxane doit être dilué et administré par un personnel expérimenté, formé à la manipulation d'agents cytotoxiques. Les femmes enceintes de l'équipe soignante ne doivent pas manipuler Abraxane.

En raison du risque d'extravasation, il est conseillé de surveiller attentivement le site de perfusion afin de déceler toute infiltration éventuelle durant l'administration du médicament. Le fait de limiter la durée de la perfusion d'Abraxane à 30 minutes, conformément aux instructions, permet de réduire le risque de réactions associées à la perfusion.

Reconstitution et administration du produit

Abraxane est commercialisé sous forme de poudre lyophilisée stérile à reconstituer avant utilisation. Après reconstitution, chaque mL de dispersion contient 5 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à l'albumine.

A l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement (au moins 1 minute) 20 mL de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) dans un flacon d'Abraxane.

La solution de chlorure de sodium doit être dirigée vers la paroi interne du flacon. Afin d'éviter tout risque de formation de mousse, la solution de chlorure de sodium ne doit pas être injectée directement dans la poudre.

Une fois l'ajout terminé, le flacon doit être maintenu en position verticale pendant au moins 5 minutes afin de permettre la mouillabilité adéquate de la poudre lyophilisée. Ensuite, tourner délicatement et/ou retourner le flacon lentement pendant au moins 2 minutes jusqu'à la remise en dispersion complète de toute la poudre lyophilisée. Éviter toute formation de mousse. En cas de formation de mousse ou d'agrégats, maintenir le flacon en position verticale pendant au moins 15 minutes jusqu'à leur disparition.

La dispersion reconstituée doit avoir un aspect laiteux et homogène, sans précipité visible. Des agrégats de dispersion reconstituée peuvent se former. En cas de présence de précipités ou d'agrégats, le flacon doit être à nouveau délicatement retourné afin d'assurer la remise en dispersion complète avant utilisation.

Inspecter la dispersion contenue dans le flacon pour vérifier l'absence de toute particule de matière. Ne pas administrer la dispersion reconstituée si des particules de matière sont observées dans le flacon.

Calculer le volume total de dispersion à 5 mg/mL correspondant à la dose requise pour le patient et injecter la quantité appropriée d'Abraxane reconstitué dans une poche pour perfusion vide, stérile, en PVC ou non.

L'utilisation de dispositifs médicaux contenant de l'huile de silicone comme lubrifiant (c'est-à-dire, seringues et poches IV) pour reconstituer et administrer Abraxane peut entraîner la formation de filaments protéiques. Administrer Abraxane à l'aide d'un set de perfusion muni d'un filtre de 15 μm, afin d'éviter l'administration de ces filaments. L'utilisation d'un filtre de 15 μm élimine les filaments et ne modifie pas les propriétés physiques ou chimiques du produit reconstitué.

L'utilisation de filtres dont la taille des pores est inférieure à 15 μm peut provoquer une obturation de ces filtres.

L'utilisation de poches plastiques ou de systèmes de perfusion sans phtalate de di-2-éthylhexyle (DEHP) n'est pas nécessaire pour préparer ou administrer Abraxane.

Après l'administration d'Abraxane, il est recommandé de rincer la tubulure avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) afin de garantir l'administration de la dose complète.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.