TRULICITY (dulaglutide) : nouvel antidiabétique de type 2 en une seule injection SC par semaine

TRULICITY, indiqué dans le diabète de type 2 en mono, bi ou trithérapie
Nouvel antidiabétique de type 2 injectable par voie sous-cutanée (SC), TRULICITY (dulaglutide) est indiqué chez l'adulte pour améliorer le contrôle de la glycémie :

• en monothérapie, lorsque le régime alimentaire et l'exercice physique ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie chez les patients qui ne peuvent recevoir un traitement par metformine du fait d'une intolérance ou de contre-indications ;
• en association avec d'autres hypoglycémiants, y compris l'insuline, lorsque ces derniers, associés à un régime alimentaire et à une activité physique, ne permettent pas d'obtenir un contrôle adéquat de la glycémie.

Le dulaglutide, un agoniste du récepteur GLP-1 d'action prolongée
Le principe actif de TRULICITY est une nouvelle substance agoniste du récepteur du GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) d'action prolongée, le dulaglutide.

Il comporte deux chaînes identiques liées par des ponts disulfure, chacune contenant une séquence analogue du GLP-1 humain (homologie d'environ 90 % avec le GLP-1 natif humain).

Le dulaglutide se caractérise par sa capacité à résister à la dégradation par la DPP-4 et par sa grande taille. Ces particularités biotechnologiques donnent lieu à une formulation soluble et à une demi-vie prolongée de 4,7 jours, ce qui permet une administration sous-cutanée hebdomadaire. 

Cinq études versus comparateurs actifs
L'efficacité et la sécurité du dulaglutide ont été étudiées chez des patients diabétiques de type 2 à partir de 5 études de phase III :

• En monothérapie :
  • l'étude AWARD 3 (Umpierrez G and al. Diabetes Care 2014) ayant comparé le dulaglutide seul (monothérapie) versus metformine (voir les spécialités à base de metformine).
• En bithérapie :
  • l'étude AWARD 5 (Nauck M and al. Diabetes Care 2014, Erratum Diabetes Care 2015, Skrivanek Z and al. Diabetes Obes Metab 2014) ayant comparé le dulaglutide en association avec la metformine, versus sitagliptine, un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase-4 (voir les spécialités à base de sitagliptine) ;
  • l'étude AWARD 6 (Dungan KM and al. The Lancet 2014) ayant comparé le dulaglutide en association avec la metformine, versus liraglutide, un autre analogue du GLP-1 (voir les spécialités à base de liraglutide) ;
• En trithérapie :
  • l'étude AWARD 2 (Francesco Giorgino and al. Diabetes Care 2015) ayant comparé le dulaglutide en association avec la metformine et un sulfamide (voir les spécialités à base de sulfamide hypoglycémiant seul), versus insuline glargine (voir les spécialités à base d'insuline glargine).
• En bithérapie ou trithérapie :
  • l'étude AWARD 4 (Blonde L. and al. The Lancet 2015) ayant comparé le dulaglutide en association avec l'insuline lispro (voir les spécialité à base d'insuline lispro) +/- metformine.

Le critère de jugement principal était le contrôle glycémique, mesuré par le taux d'hémoglobine glyquée (HbA1c).

Leurs résultats ont mis en évidence la non infériorité du dulaglutide par rapport à ces différents comparateurs actifs, sans différence notable d'efficacité entre les deux dosages de TRULICITY.

En termes de tolérance, les effets indésirables d'ordre gastro-intestinaux ont été plus fréquents avec le dulaglutide 1,5 mg par rapport au dulaglutide 0,75 mg et par rapport au placebo : nausées (21,2 % vs 12,9 % et 9,9 % respectivement), diarrhées (13,7 % vs 10,7 % et 8,0 %) et vomissements (11,5 % vs 6,8 % et 4,4 %).

Le profil de tolérance du dulaglutide est apparu similaire à celui du liraglutide, avec 3 effets indésirables princiapaux : nausées (20,4 % vs 18,0 % respectivement), diarrhées (12,0 % pour les 2) et maux de tête (7,4 % vs 8,3 %).

Stratégie thérapeutique : pas de place en monothérapie ou en bithérapie avec l'insuline
Sur la base de ces études, la Commission de la transparence a considéré dans son avis du 29 avril 2015 que :

• TRULICITY n'a pas de place dans la stratégie thérapeutique du diabète de type 2 lorsqu'il est utilisé en monothérapie et en bithérapie avec l'insuline ;
• TRULICITY est un moyen thérapeutique supplémentaire de prise en charge des patients diabétiques de type 2 lorsqu'il est utilisé :
  • en bithérapie avec la metformine,
  • en trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ainsi qu'en trithérapie avec la metformine et l'insuline.

A ce titre, la Commission a limité le périmètre de remboursement de TRULICITY au traitement du diabète de type 2 en bithérapie avec la metformine, en trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, et en trithérapie avec la metformine et l'insuline.

TRULICITY en pratique : 1 seule injection SC hebdomadaire
L'injection de TRULICITY est hebdomadaire, le même jour, par voie sous-cutanée (SC) dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras. 

La dose peut être administrée à toute heure de la journée, au moment ou en dehors des repas.

Le jour de la semaine prévu pour l'injection peut être éventuellement modifié, dans la mesure où la dernière dose a été administrée au moins 3 jours (72 heures) avant.
 

• Doses recommandées

En monothérapie, la dose recommandée de dulaglutide est de 0,75 mg 1 fois par semaine.

En association, la dose recommandée de dulaglutide est de 1,5 mg 1 fois par semaine. Pour les populations potentiellement vulnérables, telles que les patients de 75 ans et plus, la dose de 0,75 mg 1 fois par semaine peut être envisagée comme dose initiale.
 

• Quelle dose en association à d'autres médicaments hypoglycémiants ?

Lorsque TRULICITY est ajouté :

• à un traitement en cours par metformine et/ou pioglitazone (plus commercialisé) : la dose de metformine et/ou de pioglitazone peut être conservée ;
• à un traitement en cours par sulfamide hypoglycémiant ou insuline prandiale : une diminution de la dose de sulfamide hypoglycémiant ou d'insuline peut être envisagée afin de réduire le risque d'hypoglycémie.

Il n'est pas nécessaire de réaliser une autosurveillance de la glycémie, sauf pour ajuster la dose de sulfamide hypoglycémiant ou d'insuline prandiale.
 

• Impact sur la vitesse d'absorption de médicaments administrés concomitamment

Le dulaglutide ralentit la vidange gastrique.
Cette action peut influencer la vitesse d'absorption des médicaments administrés de façon concomitante par voie orale.
Les médicaments cités dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) pour lesquels des recommandations sont émises sont le paracétamol, l'atorvastatine, la digoxine, les anti-hypertenseurs, la warfarine, les contraceptifs oraux, la metformine et la sitagliptine.
 

• Conseils aux patients

En cas d'oubli, la dose doit être administrée le plus rapidement possible si le délai avant la date de la prochaine dose est d'au moins 3 jours (72 heures).
Si la dose suivante est prévue dans moins de 3 jours (72 heures), la dose omise ne doit pas être administrée et la dose suivante doit être administrée selon le calendrier prévu.
Dans tous les cas, les patients peuvent reprendre le rythme hebdomadaire d'administration.

Ce médicament ne convient pas au traitement du diabète de type 1 ou pour le traitement d'une acidocétose diabétique.

Le patient doit être informé du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées). Ces effets indésirables doivent être particulièrement pris en compte chez l'insuffisant rénal en raison du risque de déshydratation lié.

Les patients doivent également être informés du risque de pancréatite aiguë, observé avec cette classe de médicaments, et d'hypoglycémie.

Identité administrative

• Liste I
• TRULICITY 0,75 mg, boîte de 4 stylos préremplis, CIP 3400930003732
• TRULICITY 1,5 mg, boîte de 4 stylos préremplis, CIP 3400930003763
• Remboursable à 65 % et agrément aux collectivités dans le traitement de l'adulte atteint de diabète de type 2 pour améliorer le contrôle de la glycémie : 
  • en bithérapie avec la metformine ;
  • en trithérapie avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ;
  • en trithérapie avec la metformine et l'insuline.
• Prix public TTC unique = 90,74 euros 
• Laboratoire Lilly France

Pour aller plus loin
VIDAL Reco "Diabète de type 2 : prise en charge initiale"

Arrêté du 4 janvier 2016 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables aux assurés sociaux (Journal officiel du 7 janvier 2016 - texte 21)
Arrêté du 4 janvier 2016 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques agréées à l'usage des collectivités et divers services publics (Journal officiel du 7 janvier 2016 - texte 22)
Résumé EPAR à l'intention du public (EMA, mise à jour du 30 novembre 2015)
Avis de la Commission de la Transparence (HAS, 29 avril 2015)

Les études

• Umpierrez G, Povedano ST, Manghi FP, et al. Efficacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3). Diabetes Care. 2014 ; 37 : 2168-76.
• Dungan KM, et al. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 2, non-inferiority trial. The Lancet. 2014 ; 384 : 1349-57.
• Nauck M, Weinstock RS, Umpierrez GE, et al. Efficacy and safety of dulaglutide versus sitaglitptin after 52 weeks in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-5). Diabetes Care. 2014 Aug ; 37(8) : 2149-58.
• Erratum: efficacy and safety of dulaglutide versus sitagliptin after 52 weeks in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-5). Nauck M, Weinstock RS, Umpierrez GE, et al. Diabetes Care 2014;37:2149-2158. Diabetes Care. 2015 Mar;38(3):538.
• Skrivanek Z, Gaydos BL, Chien JY, et al. Dose-finding results in an adaptive, seamless, randomised trial of once weekly dulaglutide combined with metformin in type 2 diabetes (AWARD-5). Diabetes Obes Metab 2014; 16:748-56.
• Francesco Giorgino and al. Efficacy and Safety of Once-Weekly Dulaglutide Versus Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes on Metformin and Glimepiride (AWARD-2). Diabetes Care 2015
• Lawrence Blonde and al. Once-weekly dulaglutide versus bedtime insulin glargine, both in combination with prandial insulin lispro, in patients with type 2 diabetes (AWARD-4): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority study. The Lancet 2015 ; 385 (9982), 2057–66.