Baclofène : analyses et recommandations du Comité technique de Pharmacovigilance de l'ANSM

La progression des ventes s'accélère
Les ventes de baclofène comprimés (LIORESAL 10 mg et son générique, BACLOFENE ZENTIVA) sont passées d'1 million de boîtes en 2001 à 3 millions de boîtes en 2011, soit un taux de croissance annuel moyen de 9,6 %, selon un point d'information de l'ANSM sur les études en cours publié en novembre 2012.

Cette progression, qui avait déjà accéléré à partir de 2008 (retentissement médiatique de l'expérience du Dr Ameisen), s'est nettement accentuée : en 2012, le nombre de comprimés vendus a en effet progressé de 52 % par rapport à 2011.

Une augmentation de l'utilisation liée à des prescriptions par le corps médical pour tenter de lutter contre la dépendance sévère à l'alcool : "d'après les estimations des laboratoires, la proportion de l'usage hors AMM dans le traitement de l'alcoolo-dépendance correspondrait à environ 50 % des ventes de baclofène" en 2012 en France, précise l'ANSM.

Les notifications d'effets indésirables augmentent significativement
Le suivi national de pharmacovigilance a été mis en place en mars 2011, afin d'observer le profil de tolérance de la prise de baclofène à haute dose dans le cadre d'un sevrage partiel alcoolique.

En 2012, 263 cas (93 graves et 170 non graves) correspondant à 405 effets indésirables ont été notifiés dans le traitement des addictions, soit 163 cas de plus que pour l'année 2011.

Il est possible que cette augmentation soit liée à une augmentation des notifications faites aux centres de pharmacovigilance et/ou à une augmentation de la fréquence des effets indésirables, augmentation liée à un élargissement de l'utilisation du baclofène.

Notification de nouveaux effets indésirables
Entre 2011 et 2012, de "nouveaux signaux" ont été notifiés, témoignant, selon l'analyse du Comité de l'ANSM, "d'un profil d'effets indésirables différent du baclofène dans le traitement des addictions" : troubles sensitifs et sensoriels (24), erreurs de prise (19), sécheresse buccale (16), insomnie (14), décompensation maniaque (14), accidents (11), syndrome de sevrage sur le mode confusionnel et hallucinatoire se rapprochant du delirium tremens alcoolique (10), sudation excessive (10), abus-dépendance (8) et syndrome oedémateux (5).

D'autres effets imprévus ont également été signalés, à une moindre fréquence : hypertriglycéridémie (3), prise de poids (3), troubles anxieux paradoxaux (3), rétrécissement du champ visuel (2), allongement du QT en cas de surdosage (2), diabète insipide en cas de surdosage (2), syndrome d'apnée du sommeil (2 dont 1 à réévaluer).

Ces nouveaux "signaux" sont-ils liés à l'action, encore mal connue, du baclofène sur les récepteurs GABA-B pré- et post-synaptiques, s'interroge le Comité ? En tout cas, ils continueront d'être surveillés si, comme le souhaite l'ANSM, le suivi national est poursuivi.

A l'inverse, d'autres "signaux" inquiétants remontés en 2011 (survenue de "cancers et de troubles hématologiques"), ne sont pas confirmés par l'analyse 2012, mais ils "doivent toutefois faire l'objet d'une surveillance".

Une majorité d'effets indésirables neuropsychiatriques
Au-delà de ces nouveaux signaux, le Comité constate une nette progression des effets indésirables attendus en raison de l'utilisation du baclofène dans un contexte addictif : entre 2011 et 2012, alors que les ventes ont été multipliées par 1,5, il y a eu une multiplication par 7 des troubles mnésiques, par 10 des troubles dépressifs, des syndromes de sevrage, et par 8 des cas d'"abus et dépendance". 

Globalement, les effets indésirables neuropsychiatriques représentent 54,8 % des notifications (33 ,6 % neurologiques, 21,2 % psychiatriques), loin devant les troubles gastro-intestinaux (10,1 %).

Les préconisations du Comité de pharmacovigilance
Le Rapporteur du Comité souligne que lorsque la prescription est centralisée (pluridisciplinaire, avec suivi), comme actuellement au Centre Hospitalier Régional de Lille (protocole CAMTEA du service d'addictologie), la gravité des effets indésirables est moindre (25% à Lille versus 57% dans le reste de la France).

Outre la recommandation d'une amplification de l'approche pluridisciplinaire, le Rapporteur préconise :

• la poursuite du suivi national de pharmacovigilance ;
• l'accès à une RTU (Recommandation Temporaire d'Utilisation) qui permettra la mise en place de mesures de minimisation des risques (orientation des patients vers des centres d'excellence, diffusion d'une information de sécurité validée, stimulation de la notification spontanée) ;
• de ré-analyser les études de phase 1 et 2 déposées par les laboratoires, et voir si des études complémentaires sont nécessaires à des doses élevées ;
• une harmonisation et actualisation des RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit) afin de mentionner les "nouveaux signaux" les plus fréquemment notifiés :
  • à la rubrique "mise en garde et précaution d'emploi" : risque de décompensation maniaque, risque de dépression et de passage à l'acte suicidaire ;
  • à la rubrique "effet indésirables" : syndrome oedémateux, sécheresse buccale, troubles anxieux paradoxaux, syndrome d'apnée du sommeil ;
  • A la rubrique surdosage : diabète insipide, allongement du QT

En conclusion… temporaire
En raison de l'action du baclofène sur le système nerveux central, l'augmentation de son utilisation à doses élevées majore, logiquement, les risques, et donc les signalements, d'effets indésirables neuro-psychiatriques.

La fin des essais cliniques en cours (étude BACLOVILLE, étude ALPADIR) et la publication de leurs conclusions devraient permettre de déterminer plus précisément le rapport bénéfices-risques de l'utilisation du baclofène dans la prise en charge de l'alcoolisme.

Cela permettrait d'adapter, si ces résultats sont positifs, l'AMM de ce produit à une utilisation dans la prise en charge dans l'alcoolisme.

Jean-Philippe Rivière

Sources et ressources complémentaires :
- "Présentation du suivi national de pharmacovigilance du baclofène dans son utilisation hors-AMM dans le sevrage alcoolique", Réunion du Comité technique de Pharmacovigilance, 16 avril 2013, compte-rendu mis en ligne sur le site de l'ANSM (fichier PDF) le 23 août 2013.
- "Baclofène et traitement de l'alcoolo-dépendance : l'ANSM autorise deux essais cliniques", ANSM, novembre 2012
- Protocole de l'essai clinique BACLOVILLE, recherchecliniquepariscentre.fr
- Protocole de l'essai clinique ALPADIR, notre-recherche-clinique.fr, mis à jour en avril 2013