| Comprimé : | par comprimé |
Abacavir sulfate exprimé en abacavir
| 300 mg |
Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
Pelliculage : triacétine, hypromellose, dioxyde de titane, polysorbate 80, oxyde de fer jaune.
| Solution buvable : | par ml |
Abacavir sulfate exprimé en abacavir
| 20 mg |
Excipients : sorbitol à 70 % (E420), saccharine sodique, citrate de sodium, acide citrique anhydre, parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle (E216), propylène glycol (E1520), maltodextrine, acide lactique, triacétate de glycéryle, arômes artificiels fraise et banane, eau purifiée, hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique pour ajustement du pH.
Excipients à effet notoire :
- Sorbitol (E420) : 340 mg/ml (ou 5,1 g/15 ml).
- Parahydroxybenzoate de méthyle (E218) : 1,5 mg/ml (ou 22,5 mg/15 ml).
- Parahydroxybenzoate de propyle (E216) : 0,18 mg/ml (ou 2,7 mg/15 ml).
- Propylène glycol (E1520) : 50 mg/ml.
Ziagen est indiqué, en association à d'autres agents antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes, adolescents et enfants (
cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).
La démonstration du bénéfice de Ziagen est principalement basée sur les résultats d'études conduites chez des patients adultes n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux et traités selon un schéma posologique en 2 prises par jour (
cf Pharmacodynamie).
Avant de débuter un traitement contenant de l'abacavir, le dépistage de l'allèle HLA-B*5701 doit être réalisé chez tout patient infecté par le VIH, quelle que soit son origine ethnique (
cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'abacavir ne doit pas être utilisé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701.
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
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Réactions d'hypersensibilité (voir également Effets indésirables) :
- L'abacavir est associé à un risque de réactions d'hypersensibilité (cf Effets indésirables) caractérisées par de la fièvre et/ou une éruption cutanée ainsi que d'autres symptômes traduisant une atteinte multi-organe. Des réactions d'hypersensibilité ont été observées avec l'abacavir ; certaines d'entre elles ont mis en jeu le pronostic vital du patient et, dans de rares cas, ont été fatales lorsqu'elles n'ont pas été prises en charge de façon appropriée.
- Le risque de développer une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir est élevé chez les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5701. Cependant, des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont été rapportées chez des patients non porteurs de cet allèle mais avec une fréquence faible.
- Par conséquent, les recommandations suivantes doivent être respectées :
- Le statut HLA-B*5701 du patient doit toujours être recherché avant de débuter le traitement.
- Un traitement par Ziagen ne doit jamais être débuté chez les patients ayant un statut HLA-B*5701 positif, ni chez les patients ayant un statut HLA-B*5701 négatif qui ont présenté une suspicion de réaction d'hypersensibilité à l'abacavir au cours d'un traitement précédent contenant de l'abacavir (exemple : Kivexa, Trizivir, Triumeq).
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Le traitement par Ziagen doit être immédiatement interrompu si une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir est suspectée, même en l'absence de l'allèle HLA-B*5701. Retarder l'arrêt du traitement par Ziagen après l'apparition d'une réaction d'hypersensibilité peut entraîner une réaction menaçant le pronostic vital.
- Après l'arrêt du traitement par Ziagen lié à une suspicion de réaction d'hypersensibilité, Ziagen ou tout autre médicament contenant de l'abacavir (exemple : Kivexa, Trizivir, Triumeq) ne doit jamais être réintroduit.
- La reprise d'un traitement contenant de l'abacavir après une suspicion de réaction d'hypersensibilité à l'abacavir peut entraîner une réapparition rapide des symptômes en quelques heures. Cette récidive est généralement plus sévère que l'épisode initial et peut entraîner une hypotension menaçant le pronostic vital et conduire au décès.
- Afin d'éviter toute reprise d'abacavir, il sera demandé aux patients ayant présenté une suspicion de réaction d'hypersensibilité de restituer les comprimés restants/la solution buvable restante de Ziagen.
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Description clinique d'une réaction d'hypersensibilité à l'abacavir :
- Les réactions d'hypersensibilité à l'abacavir ont été bien caractérisées au cours des études cliniques et lors du suivi après commercialisation. Les symptômes apparaissent généralement au cours des six premières semaines de traitement par l'abacavir (le délai médian de survenue est de 11 jours), bien que ces réactions puissent survenir à tout moment au cours du traitement.
- La quasi-totalité des réactions d'hypersensibilité à l'abacavir comporte de la fièvre et/ou une éruption cutanée. Les autres signes et symptômes observés dans le cadre de réactions d'hypersensibilité à l'abacavir sont détaillés dans la rubrique Effets indésirables (« Description de certains effets indésirables »), notamment les symptômes respiratoires et gastro-intestinaux. Attention : de tels symptômes peuvent conduire à une erreur diagnostique entre réaction d'hypersensibilité et affection respiratoire (pneumonie, bronchite, pharyngite) ou gastro-entérite.
- Les symptômes liés à cette réaction d'hypersensibilité s'aggravent avec la poursuite du traitement et peuvent menacer le pronostic vital. Ces symptômes disparaissent généralement à l'arrêt du traitement par l'abacavir.
- Dans de rares cas, des patients qui avaient arrêté un traitement par l'abacavir pour des raisons autres que des symptômes de réaction d'hypersensibilité ont également présenté des réactions mettant en jeu le pronostic vital dans les heures suivant la réintroduction du traitement par l'abacavir (cf Effets indésirables, « Description de certains effets indésirables »). La reprise de l'abacavir chez ce type de patients doit être effectuée dans un environnement où une assistance médicale est rapidement accessible.
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Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d'une exposition in utero :
- Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période postnatale à des analogues nucléosidiques ; il s'agissait majoritairement d'associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.
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Poids corporel et paramètres métaboliques :
- Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu'il existe un effet du traitement, aucun lien n'est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.
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Pancréatite :
- Des pancréatites ont été rapportées, mais la relation de causalité au traitement par abacavir est incertaine.
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Trithérapie comportant trois analogues nucléosidiques :
- Chez les patients avec une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml), le choix de la triple association abacavir-lamivudine-zidovudine doit faire l'objet d'une attention particulière (cf Pharmacodynamie).
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Trithérapie comportant deux analogues nucléosidiques et un analogue nucléotidique :
- Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistance ont été rapportés à un stade précoce lorsque l'abacavir était associé au ténofovir disoproxil fumarate et à la lamivudine, selon un schéma posologique en 1 prise par jour.
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Atteinte hépatique :
- La tolérance et l'efficacité de Ziagen n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Ziagen n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).
- Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.
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Patients co-infectés par le virus de l'hépatite chronique B ou C :
- Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, consulter le résumé des caractéristiques du produit (RCP) de ces médicaments.
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Atteinte rénale :
- Ziagen ne doit pas être administré chez les patients ayant une insuffisance rénale au stade terminal (cf Pharmacocinétique).
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Excipients :
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Solution buvable :
- La solution buvable de Ziagen contient 340 mg/ml de sorbitol. A la posologie recommandée, chaque dose (15 ml) contient environ 5 g de sorbitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament. Le sorbitol peut avoir un léger effet laxatif. La valeur énergétique du sorbitol est de 2,6 kcal/g.
- La solution buvable de Ziagen contient également du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle, susceptibles de causer des réactions allergiques (éventuellement à retardement).
- La solution buvable de Ziagen contient 50 mg/ml de propylène glycol. A la posologie recommandée, chaque dose de 15 ml contient environ 750 mg de propylène glycol.
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- L'administration concomitante avec n'importe quel substrat pour l'alcool déshydrogénase comme l'éthanol peut induire des effets indésirables graves chez les enfants âgés de moins de 5 ans.
- Même si le propylène glycol n'a pas démontré de toxicité pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peut atteindre le fœtus et a été observé dans le lait. En conséquence, l'administration de propylène glycol aux patientes enceintes ou allaitantes doit être considérée après une évaluation des bénéfices et des risques pour chaque patiente.
- Une surveillance est requise chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés tels qu'un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et une dysfonction hépatique.
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Comprimé pelliculé et solution buvable :
- Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par unité posologique, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».
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Syndrome de restauration immunitaire :
- Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des cas d'affections auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement.
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Ostéonécrose :
- L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé) ; cependant, des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
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Infections opportunistes :
- L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Ziagen, comme avec les autres traitements antirétroviraux. Les patients doivent donc faire l'objet d'une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VIH.
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Evènements cardiovasculaires :
- Bien que les données disponibles issues d'études cliniques et observationnelles avec l'abacavir présentent un manque de cohérence dans leurs résultats, plusieurs études suggèrent une augmentation du risque d'évènements cardiovasculaires (notamment d'infarctus du myocarde) chez les patients traités par abacavir. Par conséquent, la prescription de Ziagen doit s'accompagner de mesures visant à réduire tous les facteurs de risque modifiables (par exemple : tabagisme, hypertension et hyperlipidémie).
- De plus, des alternatives thérapeutiques aux traitements contenant de l'abacavir doivent être envisagées lors du traitement de patients présentant un risque cardiovasculaire élevé.
FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
Grossesse :
En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nouveau-né, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur le développement embryonnaire et fœtal chez le rat, mais pas chez le lapin (cf Sécurité préclinique). L'abacavir s'est révélé carcinogène dans les modèles animaux (cf Sécurité préclinique). La pertinence clinique de ces données chez l'homme n'est pas connue. Un passage placentaire de l'abacavir et/ou de ses métabolites a été observé chez l'homme.
Chez la femme enceinte, les données issues de plus de 800 grossesses exposées à l'abacavir pendant le premier trimestre, et de plus de 1000 grossesses exposées pendant les deuxième et troisième trimestres n'ont mis en évidence aucun effet malformatif ni toxique de l'abacavir sur le fœtus ou le nouveau-né. Sur la base de ces données, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.
Dysfonctionnement mitochondrial
Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Allaitement :
Chez la rate allaitante, l'abacavir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L'abacavir est également excrété dans le lait maternel humain. Aucune donnée n'est disponible concernant l'innocuité de l'abacavir lors de son administration chez le nouveau-né de moins de 3 mois. Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.
Fertilité :
Les études réalisées chez l'animal ont montré que l'abacavir n'avait aucun effet sur la fertilité (cf Sécurité préclinique).
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets de Ziagen sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Des doses uniques d'abacavir ≤ 1200 mg et des doses quotidiennes ≤ 1800 mg ont été administrées au cours des essais cliniques. Aucun effet indésirable autre que ceux rapportés aux doses normales n'a été rapporté. Les effets de doses plus élevées ne sont pas connus. En cas de surdosage, une surveillance médicale du patient avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire (cf Effets indésirables). L'intérêt de la dialyse péritonéale ou de l'hémodialyse sur l'élimination de l'abacavir n'est pas connu.
L'abacavir ne s'est pas avéré mutagène dans les tests bactériologiques. Cependant, une activité mutagène a été observée in vitro dans le test d'aberration chromosomique sur lymphocytes humains, dans le test du lymphome de souris et in vivo dans le test du micronoyau. Ces résultats sont en accord avec les données disponibles pour les autres analogues nucléosidiques. Ces résultats indiquent que l'abacavir présente un faible potentiel d'induction d'aberrations chromosomiques à la fois in vitro et in vivo pour les plus fortes concentrations testées.
Les études de carcinogénicité après administration d'abacavir par voie orale chez le rat et la souris ont montré une augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes et malignes. Les tumeurs malignes ont été observées au niveau des glandes préputiales (mâles) et clitoridiennes (femelles) des deux espèces, de la glande thyroïde des rats mâles, ainsi qu'au niveau du foie, de la vessie, des ganglions lymphatiques et du tissu sous-cutané des rats femelles.
La majorité de ces tumeurs est survenue aux plus fortes doses d'abacavir administrées (330 mg/kg/jour chez la souris et 600 mg/kg/jour chez le rat), à l'exception de la tumeur de la glande préputiale, qui est survenue à une dose de 110 mg/kg chez la souris. L'exposition systémique chez la souris et le rat, à la dose sans effet, était équivalente à respectivement 3 et 7 fois celle observée chez l'Homme au cours du traitement. Bien que le potentiel carcinogène chez l'Homme soit inconnu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque carcinogène.
Au cours des études toxicologiques précliniques, une augmentation du poids du foie a été observée chez le rat et le singe après administration d'abacavir. La pertinence clinique de ces observations est inconnue. Au cours des essais cliniques, aucune hépatotoxicité de l'abacavir n'a été mise en évidence. De plus, une auto-induction du métabolisme de l'abacavir ou l'induction du métabolisme d'autres médicaments métabolisés au niveau hépatique n'a pas été observée chez l'Homme.
Chez la souris et le rat, une dégénérescence myocardique discrète a été observée après administration d'abacavir sur une période de deux ans. L'exposition systémique était équivalente à 7 à 24 fois l'exposition systémique attendue chez l'Homme. La pertinence clinique de ces résultats n'est pas connue.
Lors des études de toxicologie de la reproduction, une toxicité embryofœtale a été observée chez le rat mais non retrouvée chez le lapin. Ces observations incluaient une diminution du poids des fœtus, un œdème fœtal, ainsi qu'une augmentation des malformations squelettiques, une augmentation des morts intra-utérines précoces et des mort-nés. Au vu de la toxicité embryofœtale observée chez le rat, aucune conclusion ne peut être tirée concernant le potentiel tératogène de l'abacavir.
Une étude de fertilité chez le rat a montré que l'abacavir n'a pas d'effet sur la fertilité des animaux mâles ou femelles.
MODALITÉS DE CONSERVATION |
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Comprimé :
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Durée de conservation :
- 3 ans.
- A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
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Solution buvable :
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Durée de conservation :
- 2 ans.
- A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
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Durée de conservation après la première ouverture du flacon :
- 2 mois.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
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Comprimé :
- Pas d'exigences particulières pour l'élimination.
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Solution buvable :
- Un adaptateur en plastique et une seringue doseuse pour usage oral sont insérés dans la boîte afin de mesurer avec précision la dose prescrite de solution buvable. L'adaptateur doit être fixé sur le goulot du flacon et servir de support à la seringue doseuse. Le volume approprié est prélevé après avoir retourné le flacon.
- Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
LISTE I
| Prescription initiale hospitalière annuelle. |
| AMM | EU/1/99/112/001 ; CIP 3400936108974 (RCP rév 08.01.2024) cp. |
| EU/1/99/112/002 ; CIP 3400936109056 (RCP rév 08.01.2024) sol buv. |
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| Prix : | 149,88 euros (60 comprimés). |
| 75,10 euros (solution buvable). |
| Remb Séc soc à 100 %. Collect. |
| Prix de cession (HT) par UCD : |
| UCD 3400892113593 (comprimé) : 2,394 euros. |
| UCD 3400892125480 (flacon) : 65,070 euros. |
| Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. |
Titulaire de l'AMM : ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Pays-Bas.
Laboratoire 
VIDAL est signataire de la charte de la E-SANTÉ
