MYLERAN 2 mg cp pellic

Comprimé pelliculé (blanc, rond, biconvexe, gravé « GXEF3 » sur une face et « M » sur l'autre face).
Flacon de 25.

Pour un comprimé pelliculé :

Busulfan : 2 mg

Excipient à effet notoire :

Lactose.

MYLERAN est indiqué dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique en cas de résistance ou de contre-indication aux autres traitements et pour la préparation à la transplantation des cellules souches hématopoïétiques.

MYLERAN EST UN AGENT CYTOTOXIQUE ACTIF A N'UTILISER QUE SOUS LA SURVEILLANCE D'UN PRATICIEN EXPERIMENTE DANS L'ADMINISTRATION DE TELS AGENTS.

L'immunisation avec un vaccin à base d'organismes vivants peut provoquer une infection chez les hôtes immuno-compromis. Par conséquent, les immunisations par vaccins à base d'organismes vivants sont contre-indiquées.

Le traitement par MYLERAN doit être interrompu en cas d'apparition d'une toxicité pulmonaire (voir rubrique Effets indésirables).

La prise de MYLERAN ne doit pas être associée à une radiothérapie, ni lui succéder de façon trop rapprochée.

Si une anesthésie est nécessaire chez des patients présentant un risque de toxicité pulmonaire, la concentration en oxygène inspiré doit être maintenue aussi faible que possible et une attention particulière aux soins respiratoires doit être portée en postopératoire.

Chez les patients atteints d'une leucémie myéloïde chronique, il existe souvent une hyperuricémie et/ou une hyperuricosurie. Ces troubles doivent être corrigés avant de débuter le traitement par MYLERAN. Au cours du traitement par le MYLERAN, l'hyperuricémie et le risque de néphropathie uratique doivent être prévenus par une prophylaxie adéquate comprenant une hydratation suffisante et un traitement par l'allopurinol.

Une surveillance périodique de la fonction rénale est nécessaire.

MYLERAN n'a pas fait l'objet d'études chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Étant donné que le busulfan est principalement métabolisé par le foie, il convient d'être prudent quand on administre du busulfan à des patients présentant déjà une insuffisance hépatique, plus particulièrement chez ceux dont l'insuffisance est sévère.

Le médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Traitement aux doses conventionnelles

Les patients qui sont traités simultanément avec la dose recommandée de busulfan et d'itraconazole ou de métronidazole doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe de toxicité au busulfan. Lors de l'utilisation concomitante de ces agents avec le busulfan, des numérations sanguines hebdomadaires sont recommandées (voir rubrique Interactions).

Traitement à des doses élevées (utilisé pour la transplantation de cellules souches hématopoïétiques)

Les patients pour lesquels busulfan est prescrit à des doses élevées doivent suivre une thérapie prophylactique par anticonvulsivants, de préférence par benzodiazépine plutôt que par phénytoïne (voir rubrique Interactions).

Il a été signalé que l'administration concomitante d'itraconazole ou de métronidazole avec du busulfan à des doses élevées était associée à une augmentation du risque de toxicité du busulfan (voir rubrique Interactions). L'administration concomitante de métronidazole et de busulfan à des doses élevées est déconseillée. L'administration concomitante d'itraconazole et de busulfan à des doses élevées doit être décidée à la discrétion du médecin prescripteur et reposer sur l'évaluation du rapport risques/bénéfices.

L'association du busulfan avec l'olaparib peut augmenter le risque d'effet myélosuppresseur du busulfan (voir rubrique Interactions).

La maladie veino-occlusive hépatique est une complication majeure pouvant survenir pendant le traitement par busulfan. Le risque est accru chez les patients ayant reçu une radiothérapie préalable, au moins trois cycles de chimiothérapie ou ayant un antécédent de greffe médullaire (voir rubrique Effets indésirables).

Surveillance

Il est impératif de surveiller attentivement la numération sanguine lors du traitement afin d'éviter la survenue d'une myélosuppression trop importante et le risque d'aplasie médullaire irréversible (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Manipulation des comprimés : voir rubrique Elimination/Manipulation.

Mutagénicité

Le busulfan est mutagène chez les animaux et des aberrations chromosomiques ont été observées chez les patients traités par MYLERAN.

Cancérogénicité

Sur la base des données chez l'homme, le busulfan a été classé par l'Agence Internationale de Recherche Contre le Cancer (IARC) parmi les substances carcinogènes humaines. L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a reconnu une relation de causalité entre l'exposition au busulfan et la survenue de cancers.

Des dysplasies épithéliales étendues accompagnées d'altérations ressemblant à des lésions précancéreuses ont été observées chez des patients traités au long cours par MYLERAN.

Un certain nombre de tumeurs malignes a été observé chez des patients traités par MYLERAN.

Certains patients leucémiques traités avec du busulfan ont développé plusieurs anomalies cytologiques différentes et certains d'entre eux des carcinomes.

Le busulfan semble être leucémogène.

Contraception chez les hommes et chez les femmes

En raison de la génotoxicité du busulfan (voir rubrique Sécurité préclinique), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et d'éviter de devenir enceintes au cours du traitement par MYLERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Pour les mêmes raisons, les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d'enfant au cours du traitement par MYLERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.

Fertilité

Le busulfan interfère avec l'ovogenèse et la spermatogenèse. Par conséquent, il est possible que le busulfan puisse causer une stérilité temporaire ou permanente chez les hommes et chez les femmes. Il est conseillé aux femmes et hommes de consulter pour un conseil génétique avant d'initier un traitement par MYLERAN. Une conservation des gamètes pourrait être envisagée (voir rubriques Fertilité/Grossesse/Allaitement et Effets indésirables).

Contraception chez les hommes et chez les femmes

En raison de la génotoxicité du busulfan (voir rubrique Sécurité préclinique), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et éviter de devenir enceintes au cours du traitement par MYLERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Pour les mêmes raisons, les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d'enfant au cours du traitement par MYLERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du busulfan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). En raison de son mécanisme d'action, l'utilisation du busulfan au cours de la grossesse peut induire des malformations congénitales et/ou induire une létalité embryonnaire et fœtale. Une exposition pendant le troisième trimestre peut être associée à un retard de croissance intra-utérin.

L'utilisation de MYLERAN est déconseillée pendant la grossesse, particulièrement pendant le premier trimestre. A chaque fois, il faudra évaluer les bénéfices attendus du traitement pour la mère par rapport aux risques encourus par le fœtus.

Allaitement

Le passage éventuel du busulfan ou de ses métabolites dans le lait maternel humain est inconnu. Un risque pour le nouveau-né allaité ne peut être exclu. L'allaitement est contre-indiqué chez les mères traitées par MYLERAN (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

Le busulfan peut entraîner la suppression de la fonction ovarienne et une aménorrhée chez la femme ainsi que la suppression de la spermatogenèse chez l'homme. Plus précisément, chez les femmes, le busulfan peut entraîner une insuffisance ovarienne sévère et persistante, y compris un retard de la puberté après une administration à haute dose chez les jeunes filles et les pré-adolescentes. Il peut également entraîner une infertilité masculine, une azoospermie et une atrophie testiculaire chez les hommes recevant du busulfan (voir rubriques Effets indésirables et Sécurité préclinique).

Par conséquent, le busulfan peut provoquer une stérilité temporaire ou persistante chez les hommes et chez les femmes. Il est conseillé aux femmes et hommes de consulter pour un conseil génétique avant d'initier un traitement par MYLERAN. Une conservation des gamètes pourrait être envisagée.

Symptômes et signes :

La toxicité aiguë de MYLERAN chez l'homme se manifeste par une myélosuppression (voir rubrique Effets indésirables).

L'effet principal d'un surdosage chronique est l'insuffisance médullaire et la pancytopénie.

Si de fortes doses de MYLERAN sont utilisées lors d'une greffe de moelle osseuse, la toxicité gastro-intestinale devient alors dose-limitante avec stomatite, nausées, vomissements, diarrhées et anorexie.

Traitement :

Il n'y a pas d'antidote connu. Un cas de surdosage ayant été traité avec succès par dialyse, il convient d'envisager son utilisation en cas de surdosage. Un traitement symptomatique approprié doit être administré au cours de la période de toxicité hématologique et une transfusion sanguine doit être administrée si nécessaire.

Génotoxicité

In vitro, le busulfan est mutagène sur différents systèmes expérimentaux : bactéries (test Ames), champignons, drosophiles et cultures cellulaires extraites de lymphomes de souris.

Des études chez des rongeurs traités par du busulfan ont mis en évidence une augmentation de l'incidence des aberrations chromosomiques, à la fois sur les cellules germinales et les cellules somatiques.

Toxicologie de la reproduction

Le busulfan est tératogène chez le rat, la souris et le lapin. Les malformations et les anomalies observées incluent des modifications significatives sur le système musculaire et le squelette, sur la prise de poids et de taille. Chez les rates gestantes, le busulfan induit une stérilité chez la progéniture mâle et femelle causée par l'absence de cellules germinales dans les testicules et les ovaires.

Il a été montré que le busulfan provoque une stérilité chez les rongeurs. Le busulfan déplète les ovocytes de la rate et induit une stérilité chez le rat mâle et le hamster.

Cancérogenèse

Des études chez la souris et le rat ont montré que le busulfan induit des tumeurs chez les animaux traités.

3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas broyer les comprimés.

Toutes les mesures doivent être prises pour éviter l'effritement des comprimés.

Les comprimés de MYLERAN en excédant doivent être éliminés conformément à la réglementation locale en vigueur relative à l'élimination des substances dangereuses.