MULTAQ 400 mg cp pellic

Comprimé pelliculé (blanc, oblong, avec une double vague sur l'une des faces et le numéro « 4142 » gravé sur l'autre face).

Boîte de 60, sous plaquettes.
Boîte de 100 x 1, sous plaquettes pré-découpées pour délivrance à l'unité (modèle hospitalier).

Chaque comprimé contient 400 mg de dronédarone (sous forme de chlorhydrate).

Excipient à effet notoire :

41,65 mg de lactose monohydrate par comprimé.

MULTAQ est indiqué pour le maintien du rythme sinusal après une cardioversion réussie chez les patients adultes cliniquement stables atteints de fibrillation auriculaire (FA) paroxystique ou persistante. En raison de son profil de tolérance (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi), MULTAQ ne doit être prescrit qu'après avoir envisagé les alternatives thérapeutiques.

MULTAQ ne doit pas être administré aux patients ayant une dysfonction systolique du ventricule gauche, ou aux patients avec un antécédent ou présentant un épisode d'insuffisance cardiaque.

Une surveillance étroite et régulière des fonctions cardiaques, hépatiques et pulmonaires doit être effectuée au cours du traitement par dronédarone (voir ci-dessous). En cas de récidive de fibrillation auriculaire, l'arrêt de la dronédarone doit être envisagé.

Le traitement par dronédarone devra être interrompu si un patient développe une des situations pouvant conduire à une contre-indication, telle que mentionnée dans la rubrique Contre-indications. Une surveillance est nécessaire en cas de co-administration avec des médicaments tels que la digoxine et les anticoagulants.

Patients évoluant vers une fibrillation auriculaire permanente au cours du traitement :

Une étude clinique ayant inclus des patients en fibrillation auriculaire permanente (durée ≥ 6 mois ou inconnue) et présentant des facteurs de risque cardiovasculaires a été prématurément interrompue en raison d'une augmentation significative des décès d'origine cardiovasculaire, d'accidents vasculaires cérébraux et d'insuffisance cardiaque, dans le groupe recevant de la dronédarone (voir rubrique Pharmacodynamie). Il est recommandé de réaliser des ECG périodiquement, au moins tous les 6 mois. En cas d'évolution vers une fibrillation auriculaire permanente, l'arrêt de la dronédarone doit être envisagé.

Patients ayant une insuffisance cardiaque ou un antécédent d'insuffisance cardiaque, ou présentant une dysfonction systolique du ventricule gauche :

Dronédarone est contre-indiqué chez les patients présentant des conditions hémodynamiques instables, ou souffrant d'insuffisance cardiaque, ou ayant un antécédent d'insuffisance cardiaque, ou présentant une dysfonction systolique du ventricule gauche (voir rubrique Contre-indications).

Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout symptôme d'insuffisance cardiaque. Des cas spontanés d'insuffisance cardiaque récente ou s'aggravant pendant le traitement avec dronédarone ont été rapportés. Les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter un médecin en cas d'apparition de symptômes d'insuffisance cardiaque tels qu'une prise de poids, des œdèmes, ou une dyspnée croissante. En cas d'apparition d'insuffisance cardiaque, le traitement par dronédarone doit être interrompu.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter l'apparition d'une dysfonction systolique du ventricule gauche. Si une dysfonction systolique du ventricule gauche est détectée, le traitement par dronédarone doit être interrompu.

Patients présentant une coronaropathie :

Chez les patients présentant une coronaropathie, il conviendra de surveiller régulièrement les signes cliniques d'insuffisance cardiaque et l'ECG afin de détecter précocement les premiers signes d'insuffisance cardiaque. D'après les recommandations de l'ESC (Société Européenne de Cardiologie) et de l'ACC/AHA/HRS (American College of Cardiology/American Heart Association/Heart Rhythm Society), la dronédarone a une recommandation de classe IA chez les patients atteints de FA paroxystique/persistante et de coronaropathie.

Sujets âgés :

Chez les patients âgés ≥ 75 ans et souffrant de multiples comorbidités, les signes cliniques d'insuffisance cardiaque et l'ECG doivent être surveillés à intervalles réguliers. (Voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacodynamie).

Grossesse et femmes en âge de procréer :

La dronédarone n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant toute la durée du traitement par dronédarone et pendant les 7 jours qui suivent la PRISE de la dernière dose. Avant d'initier la dronédarone, le prescripteur doit s'assurer que les femmes en âge de procréer ne sont pas enceintes (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Insuffisance hépatique

Des atteintes hépatocellulaires incluant des insuffisances hépatiques aiguës mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportées chez des patients traités par dronédarone au cours du suivi après sa commercialisation. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés avant le début du traitement par la dronédarone, après une semaine et après un mois après l'initiation du traitement, puis renouvelés tous les mois pendant 6 mois, puis à 9 mois et à 12 mois, puis régulièrement par la suite. Si les ALAT (alanine aminotransférases) sont ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), les taux doivent être contrôlés dans les 48 à 72 heures. Si ces taux sont confirmés comme étant ≥ 3 x LSN après contrôle, le traitement par la dronédarone doit être interrompu. Un suivi clinique rapproché des patients et des explorations appropriées doivent être poursuivis jusqu'à normalisation des ALAT.

Les patients doivent signaler immédiatement à leur médecin tout symptôme d'atteinte hépatique potentielle (tel que survenue d'une douleur abdominale prolongée, anorexie, nausées, vomissements, fièvre, malaise, fatigue, ictère, urines foncées ou démangeaisons).

Conduite à tenir en cas d'augmentation de la créatinine plasmatique

Une augmentation de la créatinine plasmatique (en moyenne de 10 μmol/l) a été observée chez les sujets sains et les patients traités par la dronédarone 400 mg deux fois par jour. Chez la majorité des patients, cette augmentation apparaît précocement après le début du traitement et atteint un plateau après 7 jours. Il est recommandé de mesurer les valeurs de créatinine plasmatique avant l'initiation et 7 jours après l'initiation de la dronédarone. En cas d'augmentation de la créatininémie, la créatinine plasmatique doit être à nouveau contrôlée 7 jours plus tard. Si aucune nouvelle augmentation de la créatinine plasmatique n'est observée, cette valeur doit être utilisée comme nouvelle valeur de référence, sachant que cette augmentation peut être observée sous dronédarone. En revanche, si la créatinine plasmatique a continué d'augmenter, l'arrêt du traitement et des examens complémentaires doivent être envisagés.

Une augmentation de la créatininémie ne doit pas nécessairement entraîner l'arrêt d'un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) ou un inhibiteur des récepteurs à l'angiotensine II (ARA II).

Selon les données de suivi après commercialisation, des augmentations plus importantes de la créatinine plasmatique ont été observées, après l'initiation de la dronédarone. Des cas d'augmentation de l'urée sanguine ont également été rapportés, possiblement dus à une hypoperfusion secondaire au développement d'une insuffisance cardiaque (azotémie pré-rénale). Dans ce cas, la dronédarone doit être arrêtée (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Il est recommandé de surveiller la fonction rénale régulièrement et d'envisager de plus amples investigations si besoin.

Perturbations électrolytiques

Comme les médicaments antiarythmiques peuvent être inefficaces ou arythmogènes chez les patients en hypokaliémie, tout déficit potassique ou magnésique doit être corrigé avant l'initiation et pendant le traitement par la dronédarone.

Allongement de l'intervalle QT

L'activité pharmacologique de la dronédarone peut entraîner un allongement modéré de l'intervalle QTc Bazett (environ 10 msec), liée à une prolongation de la repolarisation. Ces modifications sont liées à l'effet thérapeutique de la dronédarone et non le reflet d'une toxicité. Un suivi, comprenant un ECG (électrocardiogramme), est recommandé pendant le traitement. Si l'intervalle QTc Bazett est ≥ 500 millisecondes, la dronédarone doit être arrêtée (voir rubrique Contre-indications).

Sur la base de l'expérience clinique, la dronédarone présente un faible effet arythmogène et a démontré une diminution de la mortalité d'origine arythmique dans l'étude ATHENA (voir rubrique Pharmacodynamie).

Néanmoins, des effets arythmogènes peuvent apparaître dans des situations particulières telles qu'une administration simultanée de médicaments favorisant une arythmie et/ou des perturbations électrolytiques (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions).

Troubles respiratoires, thoraciques, et médiastinaux

Des cas d'affections pulmonaires interstitielles incluant des pneumopathies et des fibroses pulmonaires ont été rapportés après commercialisation. L'apparition d'une dyspnée ou d'une toux non productive pourrait être liée à une atteinte pulmonaire, ainsi une surveillance clinique étroite des patients doit être réalisée. Le traitement doit être arrêté si l'atteinte pulmonaire est confirmée.

Interactions (voir rubrique Interactions)

Digoxine

L'administration concomitante de la dronédarone chez les patients recevant de la digoxine entraîne une augmentation de la digoxinémie plasmatique et accroît ainsi les signes et symptômes liés à une toxicité de la digoxine. Un suivi clinique, électrocardiographique, et biologique est recommandé et la dose de digoxine doit être réduite de moitié. Un effet synergique sur la fréquence cardiaque et la conduction auriculo-ventriculaire est également possible.

Bêta-bloquants et antagonistes calciques

L'administration concomitante de bêta-bloquants ou d'antagonistes calciques ayant un effet ralentisseur sur le nœud sinusal et le nœud auriculo-ventriculaire doit être réalisée avec prudence. Ces médicaments doivent être initiés à faible dose et la titration doit être réalisée uniquement après contrôle ECG. Chez les patients recevant déjà un antagoniste calcique ou un bêta-bloquant au moment de l'initiation de la dronédarone, un ECG doit être réalisé, et leur dose doit être ajustée si nécessaire.

Anti-vitamines K

Les patients doivent être correctement anticoagulés selon les recommandations cliniques de prise en charge de la FA. L'INR (International Normalized Ratio) doit être étroitement surveillé après l'initiation de la dronédarone chez les patients sous AVK, conformément à leur RCP (Résumé des Caractéristiques Produit).

Inducteurs puissants du CYP3A4

Les médicaments puissants inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, le phénobarbital, la carbamazépine, la phénytoïne ou le millepertuis sont déconseillés.

Statines

Les statines doivent être utilisées avec précaution. Une posologie initiale et d'entretien plus faible doit être considérée avec une surveillance de l'apparition de signes cliniques de toxicité musculaire.

Jus de pamplemousse

Les patients traités par la dronédarone doivent être prévenus que la prise de jus de pamplemousse doit être évitée.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une galactosémie congénitale, un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ou un déficit en lactase.

Grossesse

MULTAQ n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace. Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la dronédarone chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant toute la durée du traitement par MULTAQ et pendant les 7 jours qui suivent la PRISE de la dernière dose.

Avant d'initier un traitement par MULTAQ, le prescripteur doit s'assurer que les femmes en âge de procréer ne sont pas enceintes.

Allaitement

On ne sait pas si la dronédarone et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de la dronédarone et de ses métabolites dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec MULTAQ en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Les femmes doivent être avisées de ne pas allaiter pendant toute la durée du traitement par MULTAQ et pendant les 7 jours (environ 5 demi-vies) qui suivent la PRISE de la dernière dose.

Fertilité

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'altération de la fertilité avec dronédarone.

MULTAQ n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être affectée par des effets indésirables tels que la fatigue.

En cas de surdosage, le rythme cardiaque et la pression artérielle du patient devront être surveillés. Un traitement symptomatique devra être instauré.

On ne sait pas si l'élimination de la dronédarone et/ou de ses métabolites peut être obtenue par dialyse (hémodialyse, dialyse péritonéale ou hémofiltration).

Il n'existe pas d'antidote spécifique disponible. En cas de surdosage, un traitement symptomatique devra être instauré en vue de traiter les symptômes.

Le test du micronoyau in vivo chez la souris et quatre tests in vitro ont montré l'absence d'effet génotoxique de la dronédarone.

Dans des études de cancérogenèse par voie orale pendant 2 ans, la plus forte dose de dronédarone administrée pendant 24 mois était de 70 mg/kg/jour chez le rat et de 300 mg/kg/jour chez la souris. On a observé une incidence accrue de tumeurs de la glande mammaire chez la souris femelle, des sarcomes histiocytaires chez la souris et des hémangiomes au niveau des ganglions mésentériques chez le rat, toutes à la dose la plus forte uniquement (correspondant à une exposition 5 à 10 fois supérieure à celle de la dose thérapeutique humaine). Les hémangiomes ne sont pas des lésions précancéreuses et n'évoluent pas en angiosarcomes malins que ce soit chez l'animal ou chez l'homme.

Aucune de ces observations n'est considérée pertinente pour l'homme.

Dans les études de toxicité chronique, une phospholipidose légère et réversible (accumulation de macrophages spumeux) a été observée dans des ganglions mésentériques principalement chez le rat. Cet effet est considéré comme spécifique à cette espèce et non pertinent pour l'homme.

A des doses élevées chez le rat, la dronédarone a induit des effets marqués sur le développement embryofoetal comme une augmentation des pertes post-implantatoires, une réduction des poids foetaux et placentaires ainsi que des malformations externes, viscérales et squelettiques.

3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.